1. 刘教授，今年的ASCO会议刚刚落下帷幕，不少研究对免疫检查点抑制剂治疗相关的生物标记物进行了探索，其中有哪些值得我们关注的？
每年的ASCO会议会公布肿瘤治疗等各个方面的最新研究成果，吸引了全球几万名各个专业的医生参加。免疫治疗作为近几年恶性肿瘤治疗的领域备受关注，仍然是今年ASCO会议的热点。对于预测免疫治疗疗效的生物标记物，在ASCO会议上也大放异彩。下面我就ASCO会议上免疫治疗生物标记物的一些具有重要意义的研究简要介绍。PD-L1免疫组化检测是目前已经在临床实践中开展检测的生物标记物，以前都主要集中于NSCLC中，使用TPS评分，目前在胃癌的研究中提出了PD-L1的CPS评分的概念。本次ASCO会议上，更新了KEYNOTE-062 研究中PD-L1 CPS评分预测胃或胃/食管交界处癌的免疫治疗效果的数据。TMB作为一种新的预测免疫治疗的生物标记物，在今年的ASCO会议上不仅有多项与药物疗效相关的研究数据公布，还有大家比较关注的FRIENDS一致性研究的2期结果公布。MSI也是一个可以预测免疫治疗疗效的生物标志物，特别是在结直肠癌方面，本次会议更新了CheckMate142研究对于一线结直肠MSI-H病人的免疫治疗数据。另外，本次ASCO会议上还报道了一些基因突变对免疫治疗的影响，其中有2篇报道了STK11基因突变可影响免疫检查点抑制剂的治疗效果，这些研究为进一步预测免疫治疗的效果提供了更多的思路与方向。
2. PD-L1免疫组化检测作为一种进入临床实践的免疫治疗生物标记物已经纳入到NCCN指南中，刘教授，请您介绍一下刚提到的今年ASCO会议上关于PD-L1阳性联合分数（CPS）评分与免疫治疗疗效的临床研究，有哪些成果值得关注呢？
NCCN指南推荐晚期或转移性NSCLC患者在进行驱动基因检测的同时，也进行PD-L1表达水平的检测。PD-L1免疫组化检测已经被FDA批准作为伴随诊断用于指导帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC，作为补充诊断用于纳武利尤单抗二线治疗NSCLC。但PD-L1用于胃癌的免疫检查点抑制剂疗效的预测尚未得到统一的结论。在较早前结束的AACR会议上，CheckMate 032研究中胃食管癌队列的长期随访结果显示，CPS显示出可更好地预测胃食管癌免疫治疗疗效。但是本次ASCO中关于PD-L1 CPS评分与免疫治疗疗效的KEYNOTE-062的更新显示，PD-L1 CPS ≥1的意向性治疗(ITT)人群中，帕博利珠单抗单药治疗的总生存期(OS)不差于化疗；仅在CPS≥10的人群中，观察到OS明显改善（17.4月vs10.8月，HR=0.69，95% CI，0.49~0.97）。同时，对于帕博利珠单抗联合化疗 vs. 化疗来说，在CPS≥1和CPS≥10患者中，联合化疗组与单纯化疗组相比均未明显改善OS。虽然帕博利珠单抗联合化疗方案未达到优效终点，但对于CPS是否可以作为胃癌免疫治疗的biomarker，我想还不能那么早就下结论，一方面需要思考062未达优效终点的原因，另外还有一些以PD-L1 CPS为biomarker的前瞻性研究还未公布结果。比如Checkmate 649：一线治疗晚期或转移性胃癌或胃食管交界部癌的随机、全球多中心、开放性III期研究，纳入了中国病人，目前正在入组当中，主要终点为：CPS＞5患者的OS和PFS，我在关注中，也很期待CPS的表现。
3. 肿瘤突变负荷(TMB)是另一个可能预测免疫治疗疗效的重要生物标记物。前不久我国中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队在国际肿瘤学知名杂志《JAMA Oncology》在线发表了基于NGS panel检测的血液TMB可作为NSCLC患者接受抗PD-L1治疗时临床获益的潜在标记物。刘教授，请您介绍一下今年ASCO会议上对TMB预测免疫治疗有哪些值得关注的研究。
是的，国际顶级期刊《Nature Reviews Clinical Oncology》对王洁教授团队的研究结果发表了评述性文章，称赞该研究为bTMB作为前瞻性临床试验预测标志物提供强有力的临床证据，这也是国内肿瘤研究领域的一大进展。同样在今年的ASCO会议上，TMB作为免疫治疗的biomarker在临床研究中仍是关注的热点，比如MYSTIC研究公布了探索性的分析结果，在非小细胞肺癌一线durvalumab (D)±tremelimumab (T)与化疗(CT)的比较，对于durva + treme，bTMB可以更好地预测OS，bTMB≥20 mut/Mb时，PD-L1表达≥25%, ≥1%,＜1%,各组均观察到OS获益，另外bTMB 和 PD-L1 是独立的Biomarker，bTMB水平与肿瘤细胞PD-L1表达水平无关。但因为分析是探索性的，并且是回顾性的，小样本的组间研究限制了结果的解释，未来还需要更多关于TMB的前瞻性研究的数据证据。除了与疗效相关的研究，作为病理科医生我也比较关注biomarker检测技术的临床应用进展，对于TMB，今年ASCO会议上比较受关注的就是Friends研究的II期结果，Friends研究是TMB标准化与参考标准一致性研究，分3期完成，I期主要是识别用于临床的各种靶panels与采用全外显子测序(WES)计算的TMB之间可变性的来源，II期是使用WES创建一个通用参考标准识别靶panels的TMB评分与参考标准比对后可变性的来源。III期是为TMB的临床应用提出标准并告知临床使用。I期结果18年已经公布，显示WES TMB vs Panel TMB 评分的一致性较好，本次II期结果显示实验室结果的变异性随着TMB数值的增加而增加，不同实验室panel-TMB和WES-TMB的一致性变异较大，Spearman‘s 系数（一致性系数）为0.56-0.97，这也说明未来TMB除了前瞻性的研究，在临床应用的技术层面也还有很多工作要做。
4. 刘教授，您在前面谈到了MSI检测对于免疫治疗的价值，MSI检测预测免疫治疗疗效的价值是新英格兰医学杂志上最先报道的，而MSI检测目前主要用于结直肠癌。另外，在前几年的ASCO会议上报道过MSI对结直肠癌免疫治疗的预测价值，今年ASCO会议上MSI检测与结直肠癌免疫治疗的新研究更新有哪些值得关注，请您给我们介绍一下。
针对MSI-H的结直肠癌的免疫治疗取得了较为惊喜的结果，在今年ASCO会议上报告了一些新的研究结果或对已有的研究数据进行了更新。CheckMate-142研究是针对MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌一线采用双免疫治疗的单臂治疗研究，主要研究终点是客观缓解率（ORR）。本次ASCO会议上更新显示，纳入的45例患者中，37例均有不同程度的肿瘤缩小，而且PFS和OS曲线出现较长的拖尾效应，该研究表明双免疫治疗有望成为MSI-H新的标准一线治疗。其次是VOLTAGE研究，这是一项来自日本的II期探索性研究，主要研究局部进展期直肠癌新辅助放化疗后序贯单药免疫治疗，该研究的重要研究终点是pCR率，结果队列1 纳入MSS的局部晚期直肠癌，pCR率达到30%，而在队列2中，有2例为MSI-H患者，均达到了 cCR。
这些研究结果均显示了MSI-H作为biomarker预测结直肠癌免疫治疗的价值。
5. 刘教授，恶性肿瘤的治疗可以进行术前新辅助放化疗，而目前的免疫治疗多为术后或常规化疗失败后的治疗，今年的ASCO会议上，有一些关于新辅助免疫治疗的报道，请您向我们介绍一下这些研究以及预测治疗效果的生物标记物。
是的，今年的ASCO会议上有2个研究数据备受关注，一个是NEOSTAR研究，一项探索免疫治疗单药（N）或双免疫联合（NI）新辅助治疗可切除NSCLC的II期研究，研究主要终点为MPR(存活肿瘤细胞比例≤10%)。结果显示ITT人群的11例患者取得MPR(N组和NI组分别为4和7例，总MPR率为25%。采用RECIST v1.1标准评价的ORR为20%(1例CR[NI组]，8例PR[N和NI组分别为5例和3例])。影像学缓解和病理学缓解的患者，治疗前PD-L1表达水平更高。该研究提示新辅助免疫治疗可以获得25%的MPR率，治疗前PD-L1表达水平与抗肿瘤疗效相关。另一个LCMC3研究是一项研究PD-L1单抗新辅助治疗可切除NSCLC的单臂、开放、多中心II期研究，主要终点为MPR，次要研究终点包括DFS，根据RECIST v1.1标准评价的OS，OS和生物标志物。本次ASCO会议上报告了中期数据，结果显示MPR率为19%，4例达到pCR。研究中虽未发现TC或IC的PD-L1(SP142)染色强度与病理反应的相关性，但无论PD-L1表达如何均观察到了MPR。总结目前新辅助免疫治疗，包括这次公布的两个研究来看，多为小样本单臂研究，而且是初步报告，PD-L1在新辅助免疫治疗的应用仍需更多证据。
6.目前预测免疫检查点抑制剂治疗效果的生物标记物越来越多，对于肿瘤科医生和病理医生应该如何选择？刘教授，您能否从您的临床工作角度出发，向我们介绍一下目前较为可靠的生物标记物，以及在临床中如何选择？
随着免疫治疗的深入，研究方法和手段不断进展，研究者试图发现更多的生物标志物用于预测免疫治疗的疗效。目前主要的生物标记物除了上面谈到的PD-L1、TMB、dMMR/MSI-H外，还有肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、基因表达谱（GEP）等。PD-L1是进入临床实践的主要生物标记物，多项临床研究均探讨了其对免疫治疗疗效预测的价值。从目前临床研究结果以及本人的临床工作经验来看，PD-L1并非是一个完美的生物标记物，同时在国内也面临着无获批试剂盒，检测和判读不规范等问题。而TMB等其他生物标志物目前还缺乏大规模的前瞻性临床数据，而且到临床应用还要考虑技术的落地执行和规范化。总之，免疫治疗biomarker未来可期，但探索之路任重而道远。
NP/IO/4072/07/03/19-07/02/20