妙笔免疫前言资讯

　　PD-1/PD-L1是肿瘤细胞免疫逃逸诸多机制中最先向临床转化的“靶点”，从靶向驱动基因治疗中尝遍甜头我们自然而然的以为，PD-L1表达可以预测免疫治疗的疗效。然而CM026和KN024截然不同的结果告诉我们，把免疫治疗想的太简单了。从涵盖4174名患者的meta分析来看，PD-L1表达的程度与疗效正相关，但即使是表达阴性的患者仍然能从免疫治疗中获益[1]。2018 WCLC会议报道的一项回顾性研究（MA04.05）对PD-L1表达50%以上的患者再次分层，发现PD-L1表达更高的患者从免疫治疗中获益更多[2]。这让如何界定PD-L1表达的cut-off值成了一个难题。

　　即便以目前指南推荐的PD-L1≥50%为节点，KN042的PFS及OS的前半段曲线仍然告诉我们，有一部分PD-L1表达≥50%的患者在治疗早期就出现了疾病进展（图1.2）。而低表达的患者的PFS及OS曲线的后半段告诉我们，有一部分能够从免疫治疗中长期获益。更严峻的是，PD-L1表达的检测结果可能因检测方法、肿瘤异质性等问题而不够可靠。

　　早在2015年就已经有报道TMB与PD-1抑制剂疗效相关[3]。CM026在2017年对数据重新分析后抓住了这一支救命稻草，并在2018年的CM227及CM568中证实了TMB对于Nivolumab+Ipilimumab疗效的阳性预测。但是TMB也面对与PD-L1表达相同的难题，如何选择cut-off值，以及如何筛选不适合免疫治疗的患者。

　　另一方面2018年Nature也发表了首个bTMB的验证性文章[4]，为病理组织标本不足的患者打开了一扇新的大门。其前瞻性研究B-F1RST的PFS曲线也在3个月后分开，其后续研究值得期待（图3）。

　　对OAK研究的患者的标本检测后发现，TMB的水平与PD-L1的表达并无相关性（CM227也有相同的结论），当二者同时发生时，免疫治疗获益最大（图4）。

　　而对于pembrolizumab来说，在PD-L1表达≥50%的患者中，TMB的高低并不影响其疗效[5]。

　　PD-L1表达与TMB的免疫治疗预测价值，正如耳朵与鼻子之于大象。大象到底是像蒲扇还是蛇？其实都不像。但把蒲扇和蛇结合起来，是否更接近大象的本来面目？

　　起初在结直肠癌的治疗中，MSI作为是否选择氟尿嘧啶类化疗的补充诊断，地位并不重要。随着免疫治疗的出现，MSI的预测作用也得到了不断的验证。今年报道的KN164队列B的数据也进一步证实Pembrolizumab在结直肠癌患者的后线治疗安全有效，其一线用药预测价值有待KN177的数据。

　　然而从机制上分析，MSI/MMR对于免疫治疗的疗效预测可能是通过TMB实现的。2018年Cancer Medicine上一篇研究显示，MSI-H与TMB-H有相当大的重叠部分（图5）。而且除了消化系统肿瘤及子宫内膜癌以外，其他实体瘤的dMMR/MSI-H发生率普遍较低，并不利于筛选患者。

　　GEP，T细胞炎症基因表达谱（T-cell inflamed Gene expressed profile），由18种炎性相关的基因组成，与TMB类似，是携带了大量信息的量化指标。2018年10月Science上发表的这篇回顾性研究，GEP联手TMB为Pembrolizumab疗效预测填上了最后一块拼图[6]。TMB-H且GEP-H者（图6右上）疗效最佳，TMB-L且GEP-L者（图6左下）疗效最差。其真正的预测价值还有待后续验证。

　　免疫治疗经过几年的发展，在多个瘤种获得良好临床疗效。不同于靶向驱动基因的治疗，免疫治疗迄今仍无令人信服的标志物能够准确的预测其疗效。免疫微环境的复杂性似乎在提醒我们，应该采用更加复杂、全面的模型来评估免疫治疗，而非走靶向驱动基因的旧路，去寻找“一个”合适的标志物。Galluzzi L等[7]通过对淋巴细胞在肿瘤局部的组成成分、分布以及活性的区别，将肿瘤分为9种不同的分型，其对于免疫治疗的反应不尽相同（图7）。在人工智能逐渐与医学融合的今天，或许借助于先进的算法，能够为我们解开免疫治疗之惑；抑或我们只是被靶向驱动所迷惑，其实免疫预测更像是在大海中去捞针，会以无果而告终。

　　1.Xian S , Bin Z . Efficacy of PD-1 or PD-L1 inhibitors and PD-L1 expression status in cancer: meta-analysis[J]. BMJ, 2018:k3529-.

　　2.MA04.05- Outcomes in NSCLC Patients Treated with First-Line Pembrolizumab and a PD-L1 TPS of 50-74% vs 75-100% or 50-89% vs 90-100%.2018WCLC.

　　3.Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer[J]. Science, 2015, 348(6230):124-128.

　　4.Gandara D R , Paul S M , Marcin K , et al. Blood-based tumor mutational burden as a predictor of clinical benefit in non-small-cell lung cancer patients treated with atezolizumab[J]. Nature Medicine, 2018.

　　5.Vanderwalde A , Spetzler D , Xiao N , et al. Microsatellite instability status determined by next‐generation sequencing and compared with PD‐L1 and tumor mutational burden in 11,348 patients[J]. Cancer Medicine, 2018 Mar;7(3):746-756.

　　6.Cristescu R, Mogg R, Ayers M, et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade–based immunotherapy[J]. Science, 362(6411).

　　7.Galluzzi L , Chan T A , Kroemer G , et al. The hallmarks of successful anticancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2018, 10(459).

　　专家简介

　　马锐

　　马锐 教授

　　辽宁省肿瘤医院 胸内二科主任

　　肿瘤学博士 肿瘤内科主任医师  硕士生导师

　　中国临床肿瘤学会理事会理事

　　中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员

　　中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员

　　中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员

　　中国医药药教育协会肿瘤免疫专业委员会常务委员

　　中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

　　辽宁省抗癌协会理事会理事

　　辽宁省生命科学学会常务理事

　　辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员

　　辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

　　辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

　　辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员

　　辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员

　　中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医   学院学报等多家杂志编委及审稿专家

　　辛田

　　辛田

　　辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师，医学硕士

　　主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向、免疫治疗

　　CSCO会员，第一作者发表论文2篇