郗彦凤教授
博士，主任医师，博士生导师，山西省肿瘤医院病理科主任
中华医学会病理分会分子病理学组和头颈病理学组委员
中国抗癌肿瘤病理学分会常务委员
中国医师协会病理医师分会委员
山西省医学会病理分会主任委员
山西省医师协会病理分会会长
山西省卫健委病理质控中心主任
山西省卫计委高端领军人才
山西省学术技术带头人
病理诊断在免疫治疗中的机遇和挑战
郗教授：免疫治疗是近年来临床与病理科关注的热门话题，其治疗效果给我们带来了很多惊喜。免疫治疗逐渐从临床试验阶段纳入多种肿瘤的一线和二线治疗，因此未来免疫治疗对临床病理将提出精确诊断的要求。虽然如今免疫治疗的整体有效率只有约20%，但其治疗效果特别好。KEYNOTE-010、KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189等针对免疫治疗的临床研究都证实了PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）中的有效性和安全性，其疗效与PD-L1的表达有显著的相关性。然而，有些时候PD-L1过表达提示患者预后不佳、总生存期缩短，即PD-L1表达患者应用其他治疗手段时，可能无法达到最佳获益。目前，默沙东的帕博利珠单抗（keytruda，又叫K药）已在我国上市，随着PD-L1检测的不断发展，将来会有更多患者从免疫治疗中获益。
然而，免疫治疗的发展给病理科提供机遇的同时也带来了很大的挑战。机遇是病理科如今能开展很多病理项目来指导临床治疗，并逐渐从幕后走到幕前；而挑战是“诊断指导临床用药”所要承担的责任和风险。因此，一定要把握好机遇，做好诊断工作，才能更好地指导临床。
开展PD-L1检测能更好地指导临床免疫治疗
郗教授：2018年NCCN指南明确推荐NSCLC患者进行PD-L1检测以指导临床治疗，2019 V1版本NCCN指南更是把PD-L1检测由2A类上升到1类，PD-L1检测与EGFR/ALK/ROS检测已属于同一个重要级别。对于TPS表达大于50%的NSCLC患者（无论是鳞癌还是非鳞癌）都首选推荐默沙东的帕博利珠单抗单药一线治疗。因此，PD-L1检测已成为一线用药的首要检测/伴随诊断。而TPS＞1%是帕博利珠单抗二线治疗的截断值，其检测同样是必须的。一些患者尽管没有进行检测也能从治疗中得到一定的获益，但药物的选择需要考虑总体疗效、毒副作用以及患者的经济承受能力，因此这样的治疗具有盲目性，存在一定的风险。所以，有能力开展PD-L1检测的病理实验室一定要进行PD-L1检测，从而更好地指导临床治疗，否则在未来的治疗中会存在很多问题与风险。
PD-L1检测的不同判读方式：TPS vs CPS
郗教授：实际上TPS与CPS具有不同的含义，使用范围和对应的截断值也有所不同。肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）是指部分或完整膜染色的肿瘤细胞占样品中所有活瘤细胞（阴性和阳性）的百分比，这其中只包括肿瘤细胞可视的和明确的膜染色，不包括胞质与核的染色（非特异）。TPS是NSCLC的伴随诊断。
综合阳性分数（combined positive score，CPS）是指除非小细胞肺癌外其他样本组织（食管癌、胃癌、尿路上皮癌、宫颈癌、头颈部肿瘤等）中全部符合要求的阳性染色细胞占比分数，包括膜染色的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，但应排除全部坏死细胞、间质细胞、原位癌以及其他免疫细胞（包括但不限于中性粒细胞、嗜酸性细胞、浆细胞）等染色。
在指导用药方面，TPS≥50%和≥1%分别是NSCLC一线、二线免疫治疗的判读标准；对于其他实体瘤，CPS≥1是食管癌、胃癌三线治疗的判读标准，而尿路上皮癌需要CPS≥10，头颈部肿瘤需要CPS≥20，因此，针对不同的肿瘤，判读标准和应用范围都不一样。
获得高质量PD-L1检测结果的关键因素
郗教授：高质量PD-L1检测结果的关键是抗体和平台的选择。美国FDA已经批准IHC 22C3 pharmDx作为帕博利珠单抗的伴随诊断检测，而28-8 pharmDx用于PD-L1检测表达的是nivolumab的补充诊断，此外Ventana上SP142被美国FDA批准为atezolizumab的补充诊断。因此，除了IHC 22C3 pharmDx为伴随诊断，其他均为补充诊断。伴随诊断（companion diagnostics , CDx）对于接受相应药物治疗是必须进行的检测。补充诊断（complementary diagnostics）对于接受相应药物治疗不是必须的检测，但可以提供治疗相关的信息来参考。
对于平台的选择，目前22C3抗体获批的平台为Autostainer Link 48，但因为并非所有病理实验室都拥有该平台，希望未来多平台的检测能进一步推广PD-L1检测方法并更好地指导临床用药。
除了抗体与平台的选择，质量控制也是至关重要的。每年必须开展一次室间质量控制，每天进行室内质量控制（阴、阳性对照）。另外，要开展技术人员的培训，并且对科室内的检测流程制定规范的SOP。
免疫治疗的获益人群筛选
郗教授：目前国内开展PD-L1检测的医院较少，未来想要更好地筛选出获益人群，就需要加强病理质量控制和检测平台的摸索。在病理质量控制方面，检测前样本类型、试剂盒、设备选择，组织标本的制备、内部对照的设置、标准化的染色流程等，每一项质量控制项目都需要严格把控。
除了提高制片的质量，还要规范判读标准，因为对于不同的检测试剂盒，PD-L1的判读标准是不一样的。未来要开展PD-L1标准化判读的培训，对判读人员进行授权和资格认证，并规范PD-L1检测报告。对于检测报告，必须明确检测方法（定性/定量、检测平台和检测抗体）和检测结果（阴性/阳性、TPS评分、CPS评分等）。在临床推广方面，临床关注的问题是病理检测的源头，临床用药是否有效是判读诊断水平的一个重要标准。病理医生与临床医生要沟通合作，用精准的诊断指导临床，帮助免疫治疗实现精准用药检测，包括PD-L1、MSI-H/dMMR、TMB等。
另外，患者教育也是必要的环节，让患者了解基础的临床用药知识，帮助其了解各种药物和病理检测的适用范围，而不是“急病乱投医”。最后，检测收费的价格制定是工作中的关键问题。PD-L1检测的成本较高，新项目的开展必然面临价格的申报问题，但PD-L1的检测尚无收费标准。目前，很多靶向药物早已进入国家医保，用药必须要有相应的分子靶点的检测依据。但很多与靶向用药相关的病理检测项目的物价审批却推进较慢。这是我们病理工作者面临的比较尴尬的事情，是限制此项工作开展的瓶颈。 希望未来能从国家政策层面上推动病理检测，制定合理的收费价格。