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小细胞肺癌（SCLC）是一种高级别的神经内分泌癌，其特点是侵袭性强、分化差、预后差。本文简要介绍了目前的病理学概念，包括分类、免疫组化特征和鉴别诊断及分子特征等。它在临床上表现为早期转移，对初始治疗反应良好，但化疗后易复发。近些年发展的分子学诊断，为SCLC的分类和治疗提供了新思路。
肺癌一直是全世界肿瘤患者死亡的主要原因，它在美国新发的肿瘤中占第二位。肺癌的一个亚型——小细胞肺癌（SCLC），是一种高度侵袭性的、分化不良的、高级别的神经内分泌癌，占所有肺癌的13%。SCLC是最常见的肺神经内分泌性肿瘤，最常见于重度吸烟者，它在临床上表现为早期转移，对初始治疗反应良好，但化疗后易复发。在大多数患者中，它通常在小活检或细胞学标本中通过常规染色即可被诊断出来。同时，免疫组化标记物在SCLC及其鉴别诊断方面是非常有价值的。本文中我们将探讨这一肿瘤的病理特征，免疫组化标记物表达及其分子特征【1】。
1.SCLC的病理分类
SCLC于1879年由Harting和Hesse首次描述，并被归类为淋巴肉瘤；后来，在1926年，它被归类为肺部小“燕麦细胞 ”癌。从那时起，它一直被称为燕麦细胞癌，在上一版WHO肺部肿瘤分类中被归为神经内分泌肺部肿瘤组。2015年，世界卫生组织（WHO）的《肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类》出版，与之前2004年的出版物相比，有许多重要的变化。该版本最重要的变化之一是将神经内分泌肿瘤（NE）归为一类，归纳了四种主要的NE肿瘤：典型类癌（TC）、非典型类癌（AC）、SCLC和大细胞NE癌（LCNEC）。目前分为两个亚型：单纯型SCLC和复合型SCLC，后者是由不同组织学类型的癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、或至少含有10%大细胞癌的特征决定的。高达28%的手术切除的SCLC肿瘤是复合型SCLC，其中16%属于大细胞癌变异型。
2.SCLC的大体特征
作为一种高度侵袭性的肿瘤，SCLC在最初的临床表现中，大多数病例都是有转移的，手术只限于一小部分局限性肿瘤的患者。通常情况下，这些肿瘤只有在SCLC的诊断尚未确定时才进行手术切除，这些并不常见的手术标本中，描述了SCLC肿瘤的大体特征。这些肿瘤在大体上质地较实，从灰白色到灰褐色，肿物质软易碎，境界不清，切面可见坏死。大多数肿瘤位于支气管周围，只有不到5%的病例出现在周围肺组织。侵及支气管周围组织和淋巴结往往可以通过肉眼辨认，通常沿支气管粘膜下向周围播散。
3.SCLC的显微镜特征
3.1 细胞学特征 细胞学是确定SCLC诊断的一个非常可靠的方法，通常是对支气管粘膜活检的一个有价值的补充，因为支气管粘膜活检挤压可能会干扰诊断。
最常见的细胞学特征是多量的细胞团，其中有小圆蓝细胞，细胞质非常稀少或无细胞质，松散排列或呈合胞状（图1）。在成团的细胞中，细胞核突出。此外，单细胞、双细胞、三细胞和带有广泛坏死的小细胞团的背景都是这个肿瘤的特征。核分裂指数很高（每10个高倍视野有10个核分裂像）。固定良好的细胞显示出特有的 "胡椒盐样 "染色质图像，而固定较差的细胞显示出深蓝色染色质。
图1.小细胞肺癌（SCLC）的细胞学和组织学特征。(a,b) 细胞抽吸物中SCLC的高倍视野。松散排列的小蓝细胞，细胞质稀少。
3.2 组织病理学特征 光镜下SCLC肿瘤的苏木素和伊红（H&E）评估的主要特征是存在弥漫性的小圆形至梭形细胞，细胞质稀少，核仁不明显或缺失（图2）。核染色质粗糙，是一个常见的特征（图2和3）。可见广泛的肿瘤内坏死，以及肿瘤的高核分裂指数（平均40个核分裂/mm2面积）（图2）。除了常见的弥漫性片状生长模式外，SCLC肿瘤还可以表现出其他的生长特征，如流线型、带状、器官样和车辐状等。较大的标本可能呈现各种细胞特征，如大细胞、多形性细胞、瘤巨细胞和分散的染色质与突出的核小体等。
图2.小细胞肺癌（SCLC）的细胞学和组织学特征。福尔马林固定石蜡包埋组织H&E染色高倍视野显示：（a）成片的小细胞，细胞质稀少；（b）紧密排列的小细胞片和肿瘤内坏死。
图3.染色质的 "粉碎性假象"。高倍放大显示小细胞肺癌（SCLC）具有广泛的染色质挤压形成的"挤压伪影"。
SCLC可以为单纯型SCLC或与NSCLC组织学特征相结合。后者是指与NSCLC混合；可以看到腺癌、鳞状细胞癌（SCC）和大细胞癌，以及巨细胞癌和梭形细胞癌（尽管发病率低）。要确诊SCLC和大细胞癌混合性癌，大细胞必须至少占肿瘤的10%；但是，对于其他NSCLC组织学来说，不需要评估次级组织学的百分比就可以做出SCLC的诊断。
4.免疫组织化学
组织病理学诊断基于光镜，使用常规H&E染色切片，如目前2015年WHO分类中所述。当有不确定的特征或需鉴别诊断时，特别是在有挤压的小活检中，需要进行免疫组织化学（IHC）检测（表1）。SCLC对低分子量角蛋白染色呈阳性，表现为核旁点状阳性或弥漫性胞质染色，对高分子量角蛋白染色呈阴性。
表1.SCLC的免疫组织化学（IHC）标记和免疫组织化学特征
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SCLC显示出神经内分泌分化标志物的不同表达，如神经细胞粘附分子（NCAM/CD56）、色氨酸、突触蛋白和胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1），并且通常呈现出比低到中级别神经内分泌肿瘤更低的蛋白表达。值得注意的是，少数SCLCs对所有经典的神经内分泌标志物均为阴性。重要的是，免疫组化在区分LCNEC和SCLC方面的作用有限。一个可能有帮助的特征是局灶或弱的Napsin A阳性，它在高达15%的LCNEC表达，而SCLC对该标记物始终是阴性的。因此，当高级别NE癌中出现弱的Napsin A标记时，可能有利于对LCNEC的诊断。甲状腺转录因子-1（TTF-1）选择性地表达于肺腺癌、甲状腺肿瘤和小细胞癌。值得注意的是，TTF-1在接近90%的SCLC中表达，这对区分SCLC和非源自肺部的神经内分泌肿瘤很有用。
高Ki67（MIB-1）指数（>50%，通常为70-100%）是SCLC的一个标志，有助于将其与低级和中级的神经内分泌癌相区别。
其他用于描述SCLC特征的标志物有：B细胞淋巴瘤2（BCL2；经常表达），P16核染色（在95-100%的病例中表达），酪氨酸蛋白激酶KIT（CD117/c- KIT；在大约60%的病例中表达，视网膜母细胞瘤蛋白（P-RB；总是阴性），以及整合蛋白（OTP，总是阴性）。
SCLC的鉴别诊断：尽管SCLC有一个非常明确的诊断标准，但取材问题、固定问题以及纯的SCLC肿瘤细胞的形态变化，都有可能使SCLC的诊断具有挑战性。
神经内分泌肿瘤根据其核分裂指数和坏死范围有需进行全面的鉴别诊断。在SCLC的鉴别诊断中需考虑其他组织学类型，如基底型鳞状细胞癌、小圆细胞肉瘤、转移性乳腺癌和非何杰金氏淋巴瘤。在这些情况下，为了确认其神经内分泌分化和上皮分化，评估起源部位和增殖指数，进行IHC很重要。例如，p63和TTF-1的表达有助于区分SCLC和分化不良的非角化型SCC：p63阳性和TTF-1阴性的表达表明是分化不良的非角化型SCC，而相反的免疫染色模式则表明是SCLC。
5.SCLC的遗传变异
SCLC是一种分子复杂的肿瘤，包括许多遗传改变，如肿瘤抑制基因的变异、拷贝数变异、转录因子的体细胞突变、染色质修饰和受体酪氨酸激酶或其下游信号激活等。值得注意的是，95%的肿瘤显示出视网膜母细胞瘤1（RB1）的缺失，超过65%的肿瘤出现TP53突变。此外，在91%的SLCC肿瘤中已经报道了涉及染色体3p臂缺失的频繁等位基因缺失。v-myc禽髓细胞瘤病毒癌基因同源物（MYC）家族基因、BCL2、磷酸酶和PTEN蛋白、Slit同源物2（SLIT2）、CREB结合蛋白（CREBBP）、Ephrin-A型受体7（EPHA7）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）突变已经被认可。其他分子异常，如c-KIT表达增加、MYC家族成员（MYC、MYC肺癌衍生同源物1[MYCL1]、MYC神经母细胞瘤衍生同源物[MYCN]）的扩增，以及PTEN的缺失也在SCLC中被描述。
在一些病例中发现用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变的NSCLC时，发现了NSCLC转化为SCLC的耐药机制（3%至10%的EGFR-TKI耐药病例）。值得注意的是，NSCLC向SCLC转化取决于EGFR突变，因为EGFR野生型的NSCLC中极少数发生这种转化，而且往往同时伴随着TP53、Rb1和PIK3CA的突变。
综上，SCLC是恶性度较高的肿瘤之一，生存率低。它被认为是一种高级别的神经内分泌性癌，可分为单纯型SCLC或复合型SCLC，后者是指部分肿瘤显示出NSCLC的特征。虽然组织学诊断主要是基于H&E染色，但IHC可以证明在鉴别诊断中是非常有用。组织学上相似的SCLC肿瘤实际上可能代表了不同的肿瘤亚型，对特定治疗药物反应不同。最近的分子分类方法正在为更深入地了解这一肿瘤和相关的潜在治疗方法奠定基础。对这一肿瘤的深入了解，包括其遗传特征和细胞异质性，以及其肿瘤微环境，将指导SCLC患者的个性化治疗策略。
参考文献·
1. Maria Gabriela Raso，Neus Bota-Rabassedas and Ignacio I. Pathology and Classification of SCLC，Cancers 2021, 13, 820
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