编者按  MET基因改变是非小细胞肺癌中一个罕见的基因改变，MET基因在肺癌中的研究及其检测经历了一个比较长的时间。为了全面了解非小细胞肺癌中MET基因的全貌，本文对MET基因在非小细胞肺癌中的研究进展以及检测方法进行了梳理和介绍。

　　近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗取得了长足进展，随着分子病理诊断技术的发展，众多罕见驱动基因及治疗靶点也不断得到挖掘和关注。其中，间质上皮转化因子（MET）基因变异是NSCLC中新近发现的重要的驱动基因之一，针对MET基因异常的MET抑制剂已于2021年在国内获批上市。本文就MET常见基因变异的发展历程进行概述。

　　MET基因位于7号染色体长臂（7q21-31），含有21个外显子，其编码的c-MET蛋白是具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体家族。c-MET的配体肝细胞生长因子（HGF）属于纤维蛋白溶酶原家族，HGF与c-MET结合后使c-MET发生二聚化、酪氨酸磷酸化，继而激活众多下游信号通路，如PI3K-Akt、Ras-MAPK、STAT和Wnt/β-catenin等，从而发挥其促细胞增殖、生长、迁移和血管生成等效应。MET基因变异主要包括MET第14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）、MET基因扩增和MET蛋白过表达等，这些基因变异可导致MET信号通路的异常激活，在肿瘤的发生发展中起到关键作用。

　　正常组织中，c-MET蛋白可通过CBL E3泛素连接酶介导的泛素化降解而进行负向调控，其中MET基因第14号外显子编码的近膜结构域具有CBL结合位点，是MET蛋白负向调控的重要区域。2005年，Ma PC等^[1]人首次发现在NSCLC的肿瘤细胞中出现MET基因的体细胞突变。随后，Kong-Beltran等^[2]发现NSCLC中MET第14号外显子附近发生体细胞突变引起mRNA异常剪接，使其编码蛋白的近膜结构域缺失，无法与CBL E3连接酶结合，导致c-ME蛋白的稳定性增加和降解减少，从而引起下游信号的持续激活，最终促进肺癌的发生和发展，该研究阐明了MET 14跳突在NSCLC中致癌活性的分子机制。目前已报道的MET 14跳突主要发生区域包括分支位点（单核苷酸）区域、多嘧啶区域（16个核苷酸）、剪接受体位点（上游2个核苷酸）以及剪接供体位点（下游2个核苷酸）等^[3]。

　　研究显示，携带MET 14跳突的NSCLC患者在未使用MET抑制剂时，通常表现为肿瘤高侵袭性、耐药性和预后不良，但是对于MET抑制剂的研发和探索并不是十分顺利。2016年，在PROFILE-1001研究中，18例具有MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者接受了ALK-TKI治疗，其中8例（40%）患者有客观应答，揭开了MET抑制剂在NSCLC中治疗的序幕。随后，多个临床研究显示，MET抑制剂在MET 14跳突晚期NSCLC患者中具有了良好的抗肿瘤活性以及安全性。国家药品监督管理局（NMPA）在2021年6月批准该抑制剂上市，为国内首个用于治疗接受含铂化疗后疾病进展或无法耐受标准含铂化疗的MET 14跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的高选择性MET抑制剂。

　　2007年，在对靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的研究中发现，EGFR突变型NSCLC进行EGFR抑制剂治疗后可出现MET基因扩增，并且MET的扩增通过驱动ERBB3（HER3）依赖性激活PI3K而导致耐药^[4]。如今，继发性MET扩增是靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的主要机制之一，约占EGFR-TKI耐药机制的5%-20%。在EGFR-TKI耐药后MET局部扩增和多倍体的患者中，EGFR-TKI联合MET抑制剂均显示出一定的临床疗效，其中MET基因扩增总体人群的客观缓解率达到30%，并且高扩增（FISH拷贝数≥10）的患者显示出更好的临床疗效。同时，ALK-TKI耐药后发生MET基因扩增的患者应用MET抑制剂治疗也取得了一定的疗效。此外，MET基因扩增也可作为原发性驱动基因变异之一，在NSCLC中原发MET基因扩增发生比例为1%~5%，并且其与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关，现有的研究均显示原发MET基因扩增的晚期NSCLC可以在MET抑制剂的使用中获益。

　　MET蛋白过表达在NSCLC患者的发生率为13.7%～63.7%，远高于MET扩增比例，同时在EGFR突变的NSCLC中也有高水平c-Met过表达。大多数NSCLC中的高c-MET表达并非源自c-MET变异，可能是由转录和翻译的暂时变化引起的，受EGFR信号或其他多种调控机制影响。尽管MET蛋白过表达在肺腺癌中的发生率较高，但并非作为原发致癌驱动因素，更多的时候是作为其他驱动基因激活后产生的二次事件，从而促进肿瘤的生长。新近研究数据显示，MET抗体耦联药物在EGFR野生型、MET蛋白过表达的晚期经治NSCLC患者中展示出了有临床意义的肿瘤应答，但尚需进一步临床研究积累经验。

　　随着MET抑制剂的不断研究与发展，规范性MET基因检测已成为临床及患者的迫切需求，近日《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》在中华病理学杂志发表，聚焦于MET 14跳突、MET基因扩增和MET蛋白过表达这3种主要的MET异常形式，对MET基因检测的临床意义、适用人群、检测方法和报告规范等进行了全面详细的阐述。

　　该共识指出MET 14 跳突是晚期NSCLC的驱动基因突变之一，是筛选MET抑制剂靶向治疗获益人群的重要分子标志物；MET基因扩增是NSCLC的原发驱动基因变异，也是 EGFR-TKI和ALK-TKI耐药的重要机制之一，可作为晚期肺癌患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物；MET蛋白过表达在NSCLC MET抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值，不同患者人群的获益阈值尚需进一步研究。对于检测人群，强烈推荐晚期NSCLC患者进行MET 14跳突检测；推荐晚期初治和EGFR-TKI耐药后NSCLC患者进行MET基因扩增检测。在检测方法上，MET 14跳突推荐使用RT-qPCR、DNA二代测序或RNA二代测序进行检测；MET基因扩增可采用FISH和二代测序进行检测；MET蛋白过表达则主要为免疫组织化学方法检测。

[1] Ma PC, Jagadeeswaran R, Jagadeesh S, et al. Functional expression and mutations of c-Met and its therapeutic inhibition with SU11274 and small interfering RNA in non-small cell lung cancer. Cancer Res. 2005;65(4):1479-1488.

[2] Kong-Beltran M, Seshagiri S, Zha J, et al. Somatic mutations lead to an oncogenic deletion of met in lung cancer. Cancer Res. 2006;66(1):283-289.

[3] 中华医学会病理学分会，中国病理质控中心，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》，中华病理学杂志，2022，51（11）：1094-1103

[4] Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science. 2007; 316(5827): 1039-1043