肿瘤免疫治疗的PD-1/PD-L1通路

  1、免疫系统和癌症的关系
  免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。由免疫器官(骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等)、免疫组织、免疫细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板(因为血小板里有IGG)等)和免疫分子(补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子)组成[1]。免疫系统是防卫病原体入侵最有效的武器,它能发现并清除异物、外来病原微生物等引起内环境波动的因素。但其功能的亢进会对自身器官或组织产生伤害。
  在人体免疫系统的组成中,免疫器官好比是军营,专门训练、培养士兵;免疫细胞相当于警察、士兵,平时担任巡逻杀敌的任务,一旦有战争必定冲锋陷阵;免疫分子相当于是战斗中的武器,海陆空全面出击。这支军队平时担任巡逻维护秩序,并能在战斗打响时保卫国家。
  免疫系统主要有三个功能:1.防御:识别和清除外来入侵的细菌病毒;2.监视:识别和清除体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分;3.自身稳定:通过自身免疫耐受和免疫调节使免疫系统内环境保持稳定。
  免疫系统由免疫器官、免疫细胞、免疫分子组成,免疫系统就像一个军队一样,不同的组织器官有不同的任务:骨髓:骨髓被称为“士兵的加工厂”,每秒钟生成几百万个免疫细胞。胸腺:胸腺被称为“士兵的训练场”,把骨髓生产的免疫细胞训练成“海军、空军、陆军、特种兵、野战兵”准备战斗。胸腺指派T细胞负责战斗工作。脾脏:脾脏被称为“血液的过滤器”,去除死去的免疫细胞,并吞噬细菌和病毒。它还能激活B细胞产生大量抗体。扁桃体:扁桃体被称为“咽喉的守门卫”对经口、鼻入侵的细菌病毒保持高度警惕,并先安检一翻。淋巴结:淋巴结被称为“战场”,淋巴结肿胀就是一个很好的信号,说明免疫细胞正在和细菌病毒战斗。人体内的淋巴液大约比血液多出四倍。集合淋巴结:肠道的守护神,对入侵肠道的病原微生物形成一道有力的防线。盲肠:盲肠被称为“免疫助手”,他能够直接帮助B细胞成熟发展以及抗体的产生,它也扮演着交通指挥员的角色,生产免疫分子来指挥通知白血球到身体的各个部位发挥作用。这些免疫器官相铺相成、缺一不可,共同抵御外界的入侵,维护着身体健康。
  癌症最开始只是人体细胞正常分裂后产生的、遗传基因发生异常的细胞,原本T细胞会将这些细胞全部杀死,但因为每天新产生的细胞数量极大,总有一些没有被消灭的“漏网之鱼”。
  而这些“漏网之鱼”便是癌症最初的开始—癌细胞。其实免疫系统在癌症的早期,就会发现不停增殖、侵入其他正常细胞的癌细胞,并且会派出白细胞、T细胞、NK细胞等,尽全力将其杀灭。
  但免疫系统自身和人的状态分不开,有些时候,免疫系统拼尽全力也无法消灭癌细胞,癌细胞自身也会伪装、欺骗免疫系统,躲过攻击,最终形成肿瘤,导致人体出现明显的症状。
  2、免疫治疗
  免疫治疗是通过多种方式,激活、增强或提醒免疫系统,去攻击癌细胞,达到破坏肿瘤细胞,控制肿瘤的效果。主要分为主动免疫和被动免疫。被动免疫有抗肿瘤单克隆抗体、过继性免疫;主动免疫有细胞因子、肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂等。而主动免疫中的免疫检查点抑制剂,就包括了我们平时经常听到的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂。
  一般而言人体免疫系统,会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应,促进具有抗原特异性的T细胞增生。
  3、T细胞的活化途径
  T淋巴细胞的激活主要依靠两个信号通路共同作用。通路1:TCR(T细胞受体)与其他抗原识别结合,而抗原主要由APCs(抗原递呈细胞)上的主要抗原肽复合物MHC呈递。通路2:抗原递呈细胞(APC)表达的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体或配体相互作用介导的信号,如正性共刺激分子CD28/B7,即CD28与CD86(B7-2)或CD80(B7-1)结合[2]。
  为避免过度活跃的免疫应答导致过度的炎症反应和自身免疫性疾病,人体进化出免疫检查点(immunecheckpoint)机制来控制免疫反应的强度和持续时间,最大限度地减少免疫应答对健康组织的损害,主要有CTLA4-B7通路和PD-1/PD-L1通路。
  但是肿瘤细胞入侵后,会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿,即免疫逃逸。而目前临床上研究和应用最广泛但免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗,通过抑制免疫检查点活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应,从而达到抗肿瘤的作用。
  PD-1与PD-L1中PD的意思是ProgrammedCellDeath,程序性的细胞死亡,其实每一个细胞都会定期死亡,比如人体的红血球120天后就会死掉,但接着会有新的红血球生长替代。这些都是有程序的。这个程序中,白细胞起着很关键的作用,它决定红血球的死亡更替。
  T细胞作为“人体卫士”,可以识别人体的肿瘤细胞并进行杀伤攻击。在生存压力下,肿瘤细胞会根据T细胞上的蛋白PD-1,产生PD-L1蛋白(PD-1的配体),与T细胞上的蛋白PD-1结合后发出抑制信号,从而阻止T细胞正常运作,并诱导T细胞凋亡
  4、PD-1/PD-L1抑制通路
  PD-1是一个诱导表达的蛋白,只有在T细胞活化之后,PD-1才会被诱导表达。此外,PD-1还在胸腺的双阴性(CD4-CD8-)T细胞、活化的NK细胞、单核细胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2,两者表现为不同的表达模式[3]。
  PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞(APCs)、以及非造血细胞如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫豁免部位(如胎盘、睾丸和眼睛)。炎性细胞因子如I型和II型干扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。
  PD-1(亦称CD279)是一种外周组织和肿瘤微环境中T细胞活性的负调节因子。PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs:主要是CD4+T细胞)、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和树突状细胞中均有表达。
  PD-L1(B7-H1)属于B7家族,常在人体肿瘤细胞表面上调。PD-L1表达广泛,在肿瘤微环境中表达,包括在癌细胞和肿瘤浸润巨噬细胞中都有表达。表达的PD-L1诱导抗肿瘤T淋巴细胞的凋亡,促进肿瘤生长。PD-L2主要由抗原呈递细胞表达。
  利用抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路,在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性,释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应,从而达到抗肿瘤的作用。
  参考文献
  [1]刘文苏,韩欢.免疫系统与肿瘤机制研究[J].科技风,2015(14):113-113.
  [2]姜鹏,刘凯,王若峥.T细胞免疫与肿瘤关系研究进展[J].新疆医科大学学报,2015(1):21-25.
  [3] Boussiotis V A. Molecular and Biochemical Aspects of the PD-1 Checkpoint Pathway[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(18):1767-1778.

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