虽说有了CAR-T和PD-(L)1抗体这两种不错的免疫疗法，科学家们也从来没有停止过去寻找效果更好、副作用更少的新方法。
近日，中国第三军医大学和清华大学的科学家们发现，核受体NR4A1调控了T细胞的功能障碍，或可成为肿瘤免疫治疗的新靶点。而美国拉霍亚免疫学研究所的科学家更进一步，在CAR-T细胞中去除了NR4A家族，获得了更好的治疗效果，大幅延长荷瘤小鼠的生存时间。这两项研究在Nature上同期发表[1,2]。
免疫这活儿，实在是不好干，又要杀敌，又不能伤害正常组织。为了避免免疫系统和各种病原体、癌细胞的战争波及无辜的正常组织，各种免疫细胞上都有一些抑制性的免疫检查点，与正常组织上的相应配体作用，抑制过度的免疫反应，比如T细胞上著名的PD-1。
不过在肿瘤中，这一套避免过度的免疫反应的系统却被肿瘤劫持了，用来保护肿瘤自己逃避免疫系统的监视和绞杀。对此，PD-1抗体等免疫检查点抑制剂应运而生，阻断免疫检查点的抑制信号，释放免疫系统的潜能，杀死肿瘤。
但是目前的免疫检查点抑制剂，疗效虽好，有效率却不是很高[3]，虽说可以通过肿瘤突变负荷来预测治疗效果，但要是能有疗效更好 ，适用范围更广的方法就更好了。
研究人员通过模拟免疫耐受，诱导T细胞功能障碍
对此，清华大学的董晨教授和他的研究团队，用他们自己开发的方法诱导出功能障碍的T细胞，并对其进行了全转录组和表观遗传学评估，试图找出一种更为彻底的释放免疫系统潜能的方法。
研究人员发现这些功能障碍的T细胞与正常的T细胞有着很大的差别，它们失能相关基因和转录抑制因子表达升高，而产生免疫作用的IL-2等效应因子和掌管蛋白质翻译核糖体相关基因表达下降。进一步的信号网络分析显示，核受体NR4A1可能与T细胞的耐受有着密切的联系。
过表达NR4A1让分泌IL-2相关基因表达下降（上），T细胞失能相关基因表达上升（下）
有了目标，接下来就该去验证了。研究人员在CD4+T细胞中过表达了NR4A1，发现其生产的免疫因子IL-2减少了，失能相关基因表达升高了，还抑制了向Th1细胞和Th17细胞的分化。而在CD8+T细胞中过表达NR4A1，也让免疫因子IFN-γ的产量下降了。
反之，如果敲除掉T细胞中的NR4A1，IL-2和IFN-γ的产量都会提高，T细胞的增殖也会变快。如果把这些NR4A1缺失的T细胞接种到结肠炎小鼠上，小鼠的炎症也会加重，体重减轻更为明显。
而在荷瘤小鼠上，缺失NR4A1的肿瘤特异性T细胞，则能更有效的在肿瘤中浸润，杀灭肿瘤。而且这些T细胞表面，免疫检查点分子PD-1和TIM-3的表达也大为降低了。
而这个TIM-3的配体，经常会在接受PD-1阻断治疗后，在肿瘤里上调，正是肿瘤逃避免疫治疗的机制之一[4]。
NR4A1及其相关通路，很可能是一个有前途的肿瘤免疫治疗新靶点！
不过在治疗上，美国的团队走在了前面。他们分析了黑色素瘤小鼠中，T细胞衰竭的标志物，发现NF-AT和NR4A家族可能是导致T细胞衰竭的元凶。
随后，美国的科学家测试了敲除NR4A家族在CAR-T疗法中的作用。结果显示，敲除了NR4A1、NR4A2和NR4A3的CAR-T细胞，疗效好于普通的CAR-T，也好于单独敲除其中一种NR4A的CAR-T。
敲除NR4A家族后，CAR-T治疗效果明显改善
不过这篇论文的第一作者Joyce Chen也表示：“在这个研究结果和将其转化为临床治疗方法之间仍有许多步骤。在不确定安全后果的情况下，不可能随意地编辑人类细胞中的多个基因。然而，了解NF-AT和NR4A转录因子的作用可以解开免疫学中的一个谜，为癌症研究人员设计更好的治疗方案提供了一个新的目标。”
参考文献：
1. LIU X, WANG Y, LU H, et al. Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction[J]. Nature, 2019.
2. CHEN J, L PEZ-MOYADO I F, SEO H, et al. NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours[J]. Nature, 2019.
3. Chen P L, Roh W, Reuben A, et al. Analysis of immune signatures in longitudinal tumor samples yields insight into biomarkers of response and mechanisms of resistance to immune checkpoint blockade[J]. Cancer discovery, 2016, 6(8): 827-837.
4. Koyama S, Akbay E A, Li Y Y, et al. Adaptive resistance to therapeutic PD-1 blockade is associated with upregulation of alternative immune checkpoints[J]. Nature communications, 2016, 7: 10501.
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