食管癌(Esophageal carcinoma, EC)是常见消化道恶性肿瘤之一，组织学类型主要为鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和腺癌（ esophageal adenocarcinoma，EAC），其中ESCC占全球所有EC病例的85％以上，但地区差异较大，中国食管癌以鳞状细胞癌为主。根据WHO流行病统计数据，中国食管癌发病率和死亡率分别居于全国第5位和第4位。食管癌早期症状多为非特异性，大多数患者就诊时已是进展期甚至晚期，五年总生存率约为10-20％。
与常规化疗方式相比，免疫检查点抑制剂表现出的生存优势使越来越多的药物获批并纳入临床诊疗指南，同时，如何筛选免疫治疗优势人群也成为临床和病理共同关注的问题。
1、2022年ASCO会议发布，晚期食管癌一线研究CHECKMATE-648数据备受关注，研究中有PD-L1 作为主要终点的biomarker探索不同人群获益，您能介绍一下相关的数据吗？
李文才教授：首先，CHECKMATE-648是针对不可切除的晚期、复发或既往未经治疗的转移性ESCC的3期、随机、开放标签研究，纳入包括中国患者在内的970名食管鳞癌患者。研究中biomarker设计的主要终点为肿瘤细胞（TC）表达的PD-L1≥1%（即TPS≥1%）的OS和PFS获益，并结合探索性终点分析了PD-L1 CPS亚组获益。
从结果来看，无论是免疫联合化疗组（NIVO+化疗），还是双免治疗组（NIVO+IPI）的肿瘤细胞表达PD- L1 ≥ 1%的人群均有明显获益（图1、图2）。在亚组分析中，随着PD-L1 TPS表达越高，获益越明显（图3）。
在PD-L1 CPS 作为探索性终点的亚组分析中，随着PD-L1 CPS值越高，获益亦越高（图3）。
图1 OS: NIVO + 化疗 vs 化疗
图2 OS: NIVO + IPI vs 化疗
图3 OS亚组分析:NIVO + 化疗 vs 化疗(均随机)
从CHECKMATE-648研究可以看出无论是免疫联合化疗组还是双免治疗组，与化疗组对比，肿瘤细胞表达PD-L1阳性人群都有较明显的获益，但是同时也应看到PD-L1 CPS 作为研究的探索性终点，在亚组分析中随着CPS值越高，获益亦越高。
2、根据您上述的分析理解，如果肿瘤细胞PD-L1表达和PD-L1 CPS均有获益趋势，那病理科对食管癌病例会更倾向选择哪个指标，主要基于什么考虑？
李文才教授：不同药物临床研究结果并不相同，需要根据临床实际用药需求。
首先，除了CheckMate648数据，还有一些研究在食管癌PD-L1中选择TPS或CPS，且结论有所不同。比如ORIENT-15研究显示无论PD-L1表达水平高低，所有患者均能从免疫联合治疗中获益（图4）
图4
而KEYNOTE-590研究结果显示PD-L1 CPS≥10的患者死亡风险显著降低（图5）。
图5
所以从目前的数据来看，TPS表达和CPS表达都有可能作为食管癌免疫治疗筛选优势人群的biomarker。建议实际临床中充分考虑临床需要，并根据自身科室情况，条件允许的情况下可以考虑在报告中两种都体现。
3、对于食管癌免疫治疗生物标志物探索，您有什么期许或展望？
李文才教授：在食管鳞癌治疗领域，生物标志物的探索非常重要。由于晚期食管癌病人标本以活检组织为主，存在取材局限性和PD-L1表达异质性，在需要严谨的室间质控的同时，还需要客观看待检测结果，当然，PD-L1目前仍是甄别免疫获益人群的可靠标志物。未来，希望能有多方面的如TILs、GEP、TMB等更多生物标志物的探索，而且多指标联合检测可能会是重要的研究趋势。
参考文献
1.Wang QL, et al. Clin Epidemiol. 2018;10:717-728；Arnold M, et al. Gut. 2015;64:381–387. https://gco.iarc.fr/today/fact-sheets-cancers.
2.Doki Y and Ajani JA et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.
3.Lu Z et al; ORIENT-15 study group. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15) : multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2022 Apr 19;377:e068714. doi: 10.1136/bmj-2021-068714.
4.Kato K, Shah MA, Enzinger P, et al. KEYNOTE-590: Phase III study of first-line chemotherapy with or without pembrolizumab for advanced esophageal cancer. Future Oncol. 2019;15(10):1057-1066. doi:10.2217/fon-2018-0609.
ONC-CN-2202114
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