编者按：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)》近期已在《中华病理学杂志》发表。本指南基于国内临床实践数据及结合中国国情，以国内上市治疗药物及体外诊断检测试剂为导向制定，重在对分子病理检测实践的指导。为了更好地让读者理解指南，阿斯利康联合91360智慧病理网邀请国内临床及病理专家就本指南中的相关问题进行解读。本期91360智慧病理网邀请北京大学第三医院张波教授对NSCLC分子检测必要性，哪些NSCLC患者适宜进行分子检测以及什么类型临床标本可适宜于分子检测进行介绍。
张波 MD, PhD
北京大学医学部病理学系/第三医院病理科病理学系教授，博士生导师。1982年毕业于华西医科大学医疗系，1991年获日本冈山大学医学院肿瘤分子生物学博士学位。从事病理临床诊断、分子病理学，以及肿瘤分子生物学研究。
主持国家自然科学基金项目、教育部、卫生部、北京市科委重点项目、北京市自然科学基金、国家“十五攻关”子课题等多项基金。曾获得卫生部、北京市、教育部、中华医学会、国家自然科学奖。发表有关肿瘤研究论文60余篇。主要包括《Clin Cancer Res》、 《BBA》、 《Oncogene》、《Cancer Lett》、 《Exp Cell Res》、 《BBRC》、 《Lancet》、 《Human Pathol》、 《Mol Cell Biochem》、《Cancer Invest》、《Am J Pathol》等。
现任：中国医师协会病理医师分会副会长、分子病理专业委员会主委；中华医学会病理分会委员、分子病理专业组学术指导，中华医学会病理北京分会副主委；研究型医院协会超微与分子病理分会副主委；《诊断病理学杂志》副主编。
非小细胞肺癌分子检测的适宜人群和标本类型
1.非小细胞肺癌分子检测的必要性近十年来，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的靶向治疗，取得了极大的进展，显著提高了病人的生存时间和生活质量。分子分型是NSCLC实施靶向治疗的前提。选择准确、快速、恰当的检测方法，全面筛选出适用靶向药物的目标人群具有重要临床意义。第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)最初在未经选择的NSCLC患者中进行测试，因为几乎所有肺癌患者都有该受体数量的增加。因此吉非替尼和厄洛替尼广泛应用于临床并在初期取得了较好的效果。免疫治疗尤其是抗PD-1/PD-L1抑制剂的应用也显著改善了部分NSCLC患者预后，特别是在缺乏TKI敏感突变的患者中。针对PD-1/PD-L1抑制剂开展的 CHECKMATE 078是一项随机、开放的多国III期试验，用于晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，这些患者均对铂类双重化疗失败。与普通化疗药物相比，Nivolumab显著改善了无EGFR或ALK突变的晚期NSCLC患者的OS、ORR和安全性。最初被批准为二线治疗，现已扩展到一线治疗，成为肿瘤治疗的另一种选择[1,2] 。因此，随着临床对分子分型检测内涵需求的不断增加，尤其是我国临床实践数据的不断积累、检测问题的不断发现、新检测技术平台的应用，以及更多基因检测质控与多中心真实世界数据研究的积累，亟待更加全面的关于NSCLC分子分型检测的实践指导。
2非小细胞肺癌分子检测的适宜人群
2.1 拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌患者
在我国，拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌患者治疗前需进行靶分子基因检测。新修订的《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中[3] ，对于可手术的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC, Ⅱ级推荐术后N1和/或N2阳性非鳞癌进行EGFR突变检测，指导辅助靶向治疗（1B类证据）。对于不可手术的Ⅲ期以上NSCLC，Ⅰ级推荐病理诊断后保留足够组织标本进行分子检测，根据分子分型指导治疗（1类证据）；对于非鳞癌组织标本进行EGFR突变（1A类证据），ALK融合；（1A类证据）及ROS1融合检测。BRAF V600E突变、KRAS突变、ERBB2（HER2）扩增/突变、RET重排，MET扩增和MET14外显子跳跃突变以及NTRK融合等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术(NGS)在肿瘤组织中进行，若组织标本不可及，可考虑利用cf/ctDNA进行检测。
2.2 经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者
除肺腺癌外，靶分子基因变异在其他NSCLC患者（如肺腺鳞癌、非特指NSCLC、大细胞肺癌及肺肉瘤样癌等）中真实存在，且患者可在靶向药物治疗中获益；此外，部分由活检证实为鳞状细胞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分。因此经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者均可推荐进行靶分子基因检测，以期使这部分患者获得更多治疗方案的选择。
2.3 所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者
所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1 表达检测。基于KEYNOTE 024及KEYNOTE 042研究的结果，帕博利珠单抗单药作为一线治疗时，可采用免疫组化法对其进行检测。由于使用不同的检测抗体和平台，PD-L1阳性的定义存在差异，临床判读需谨慎。肿瘤突变负荷（TMB）可能预测PD-L1的疗效。利用NGS多基因组合估测TMB是临床公认的方法。
3非小细胞肺癌分子检测标本类型
3.1 肿瘤组织石蜡标本
检测标本作为可控因素，优先使用肿瘤组织石蜡标本：主要包括手术肿物大标本；活检组织：纤维支气管镜下活检、穿刺活检、EBUS、转移灶切取活检、骨转移活检等方法获取的标本。对于手术标本，优先选取肿瘤细胞比例较高的标本进行基因检测。若肿瘤细胞比例较低，可通过富集，以保证检测结果的准确可靠。
3.2 细胞学标本
可收集其有形成分：包括胸水、细针穿刺、支气管刷检、肺泡灌洗液等，需制作成石蜡包埋标本，进行肿瘤细胞比例评估，满足检测要求后可进行检测。
3.3 血液学标本
作为不可控因素，一般不推荐检测。一些晚期NSCLC患者的血液中存在循环游离肿瘤DNA（ctDNA），其血浆中ctDNA 会有一定的检出率。对于部分晚期发生脑膜转移的NSCLC 患者，脑脊液对颅内肿瘤的ctDNA具有富集作用，可通过腰椎穿刺获取脑脊液进行相关基因检测。
小结
综上所述，对于NSCLC的患者，选择合适的免疫治疗策略及检测方法，规范PD-L1的判读标准对于临床治疗起到了至关重要的作用。合理地进行标本选择可对晚期NSCLC患者的治疗提供了有效的评估并使其获益。
参考文献：
1.Pai-Scherf L, Blumenthal GM, Li H et al.FDA approval summary: Pembrolizumab for treatment of metastatic non-small cell lung cancer:First-line therapy and beyond. The Oncologist 2017;22:1392–1399.
2. Sul J, Blumenthal GM, Jiang X et al. FDA approval summary: Pembrolizumab for the treatment
of patients with metastatic non-small cell lung cancer whose tumors express programmed
death-ligand 1. The Oncologist 2016;21:643–650.
3. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会 ，《2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》
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