华中科技大学同济医学院附属协和医院病理科主任

　　中国杰出青年病理医师奖获得者

　　中华医学会病理学分会湖北省医学会候任主任委员

　　湖北省卫计委改善医疗服务行动计划示范科室学科带头人

　　中国医师协会病理科医师分会青年委员会副主任委员

　　中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员

　　中国医疗保健国际交流促进会病理专业委员会常委

　　中国老年医学学会病理分会常委

　　全国卫生产业企业管理协会实验医学专家委员会病理专业委员会常委

　　中国阴道镜及宫颈病理学协作组（CSCCP)委员

　　国家卫生和计划生育委员会病理质控评价中心免疫组化质控组委员

　　湖北省病理质控中心副组长

　　武汉市医学会病理分会副主任委员

　　《临床与实验病理学杂志》编委，《诊断病理学杂志》编委，《中华病理学杂志》通讯编委

　　在PD-L1检测指标的选择方面，不同的肿瘤对应不同的检测指标。比如，非小细胞肺癌选择TPS（只在肿瘤细胞中计算PD-L1表达评分），头颈癌选择CPS（在肿瘤细胞和淋巴细胞中计算PD-L1表达评分）。

　　聂秀主任指出，不同指标的选择都是来源于不同临床试验的设计、理念以及方法，并从大型临床研究中获得循证医学数据，通过统计学分析得出有临床价值的结论，从而进一步指导临床实践，实现患者的真正获益。

　　针对非小细胞肺癌的PD-L1检测，有两个较为常见的阈值，一个是50%（TPS），另一个是1%（TPS）。50%是PD-L1阳性高表达的临界值，而1%是PD-L1表达阳性的临界值。这两个阈值是在具体的临床试验设计的基础上根据统计学分析得出的，其本质是一个理想的最优值，而并非只是精确的数值。

　　阈值的设置主要考虑两方面因素：一是实现患者的精准获益。基于循证医学，以50%和1%作为阈值，可以更好地对患者进行分层，实现精准治疗，从而提高患者的生存获益。二是可重复性比较好。比如，将阈值定在50%，人工判读时，更利于执行，可重复性较高，得到的数据也更加准确。

　　在制定标准时，目前医学上采取的方式是循证医学数据（可延长患者生存获益）并结合流行病学数据（获益人群更多），同时兼顾操作可行性（病理科医生易于掌握统一标准，提高判读可重复性）。

　　关于50%这一阈值的确定，就很好地运用了以上标准。可以看到，上图有4条不同颜色的曲线，分别研究评估了组织学评分（Histological score，简称HS），任何强度膜染色细胞比例评分（PS），中等或强阳性膜染色细胞比例评分（P2S），强阳性膜染色细胞比例评分（P3S）等四个肿瘤细胞PD-L1表达指标，发现疗效ROC曲线没有统计学差异，因此选择其中最易操作和可重复性更强的PS作为疗效的观察指标。再基于阳性预测值（PPV），阴性预测值（NPV），以及PD-L1高表达人群的比例，确定了50%这一阈值，并在TPS≥50%的NSCLC患者中进行疗效预测和验证，最终得到具有统计效能的结果。换言之，ROC曲线是根据临床试验结果进行统计学分析的一种方法，结论是采用TPS≥50%这个阈值，能够很好地识别出潜在的有治疗获益的患者。

　　聂秀主任认为，目前尚未有权威的统一入组人群标准的试验，来研究中国真实世界中肿瘤患者的PD-L1表达的相关情况。

　　但国外有这方面的研究数据报道，例如EXPRESS的研究，这是一项探索晚期肺癌患者PD-L1表达情况的全球性、多中心、回顾性、观察性的真实世界研究。该研究纳入了18个国家、45个中心的2634例≥18岁的经组织学检查证实为IIIB/IV期的NSCLC患者，患者在该阶段或之后的治疗前获得肿瘤组织块（≤5年），使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx试剂盒检测PD-L1表达。此研究描述了TPS≥50％，TPS≥1％和TPS <1％的患者的百分比以及相关的临床病理学特征。其中有PD-L1检测数据的患者2435例（92％），TPS≥1％的患者1256例（51.6％），TPS≥50％的患者540例（22.2％）。研究表明PD-L1的表达似乎与性别、年龄、组织学亚型、原发灶、转移灶、标本类型以及地域无关，但在吸烟或者有吸烟史的人群中PD-L1表达似乎更高一些；TPS≥1%的分层分析中ALK+人群高出ALK-人群12.9个百分点，TPS≥50%的标本却略微低一些；EGFR-标本中PD-L1表达的弱阳性率和强阳性率均高于EGFR+标本。尽管是不同的研究中心对PD-L1的表达进行评估，但测试失败率很低，并且结果一致性很高。

　　需要特别注意的是，国外患者人群的情况可能并不适用于国内患者的情况，因此未来还需要国内的专家牵头进行相关的研究。

　　聂秀主任介绍，随着肿瘤免疫治疗药物在中国的上市，临床医生们对于PD-L1的检测需求会越来越多，对于病理科检测的准确性和质控的要求也会越来越高。但目前国内PD-L1的检测还不能完全满足临床需求，原因主要包括以下两个方面：

　　首先，受到一系列政策的限制，虽然免疫治疗药物目前已经在中国上市，我们的抗肿瘤新药也已经开始和国际接轨，但PD-L1检测的伴随诊断试剂盒目前国内尚未被正式批准。22C3抗体是目前唯一被FDA批准的肿瘤免疫治疗伴随诊断试剂盒。相比补充诊断，伴随诊断的要求更加严格，国家对于伴随诊断试剂盒药物要求的级别也更高，即需要临床试验中患者随访预后的数据来作为免疫药物的疗效支撑依据后，才能通过审批。

　　其次，在于检测的规范性。不同PD-L1试剂盒判读标准不同，病理医生在判读前需要经过统一培训，以最大程度减少判读的主观性所造成的差异。

　　因此，病理检查的准确性至关重要。病理人需要终身学习，对检测流程进行严格质控，严格掌握判读标准，确保检查结果的准确性和可靠性。