乳头状尿路上皮癌伴内翻结构，顾名思义具有内翻结构，癌细胞和肿瘤结构特点类似于低级别或高级别尿路上皮癌。缺少间质反应，不浸润固有肌层。

　　恶性潜能未定的尿路上皮增生，是指上皮明显增厚（一般≥10层），细胞密度增加，但是没有或仅有轻度细胞异型性，没有真乳头结构。2/3的患者之前发生、或同时存在、或者后续进展为尿路上皮肿瘤。5年有将近40%患者进展为尿路上皮肿瘤。

　　尿路上皮异型增生是指细胞和结构具有肿瘤前特点，但是又达不到诊断尿路上皮原位癌的标准。实际应用中，不同病理医师之间的一致性较低，CK20、Ki-67增值指数（一般>50%）和P53蛋白表达有助于该类型的诊断。尿路上皮异型增生和浸润性尿路上皮癌发生相关，进展的发生率为15%～19%。

　　免疫组化检测应用和分子分型：近年来国际病理协会（ISUP）提出了常用的标志物。Uroplakin III最特异，但是敏感度较低（19%~60%）。而Uroplakin Ⅱ和Uroplakin III一样特异，敏感度更高（63%~77%）。GATA3是另一个常用的标志物，67%~90%的尿路上皮癌表达。100%的病例表达CK7，而67%的病例表达CK20，50%~62%的病例共同表达CK7和CK20。14%的高级别尿路上皮癌不表达CK7和CK20。而高级别尿路上皮癌表达CK34βE12。P63是另一个高表达的蛋白（81%~92%）。还有S-100P也是尿路上皮癌一个有用的标志物。

　　尿路上皮癌分子分型根据CK5/6、CD44、CK20和P53表达情况分为基底样型（Basal）、管腔样型（Luminal）和野生型P53样型，与预后相关，基底样型预后最差，野生型P53样型预后最好。

　　（三）膀胱癌的分期

　　采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC）制订的TNM分期系统，推荐应用2017年第8版。根据肿瘤是否浸润膀胱肌层分为非肌层浸润性膀胱癌（Non-muscle-invasive Bladder Cancer NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（Muscle-invasive Bladder Cancer MIBC）（表4）。

　　2.卡介苗膀胱灌注治疗

　　卡介苗（BCG）：BCG是高危非肌层浸润性膀胱癌TURBt后首选的辅助治疗药物。BCG的确切作用机制尚不清楚，目前研究认为是通过膀胱内灌注免疫制剂，诱导机体局部免疫反应，细胞介导的细胞毒效应可能起重要作用，以预防膀胱肿瘤复发、控制肿瘤进展，但对患者总生存及肿瘤特异性生存没有明确疗效。

　　绝对适应证：包括高危NMIBC和膀胱原位癌。

　　相对适应证：中危NMIBC患者。

　　不推荐低危NMIBC患者使用BCG膀胱灌注治疗。

　　与单纯TURBt相比，TURBt术后联合BCG膀胱灌注能预防NMIBC术后复发，降低中危、高危肿瘤进展的风险。因此，高危NMIBC，推荐BCG膀胱灌注免疫治疗。

　　中危NMIBC患者术后5年的复发率为42%~65%，肿瘤进展的风险为5%~8%。对于中危NMIBC患者，一般推荐膀胱灌注化疗，部分患者可选择BCG 灌注治疗。

　　BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程目前尚无定论。由于术后膀胱有开放创面或有肉眼血尿等，即刻BCG灌注易引起严重的不良反应，有造成结核播散风险，因此禁止术后即刻灌注，通常在术后2~4周后开始进行膀胱腔内BCG灌注。

　　BCG膀胱灌注尚无公认的最佳方案。目前BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再定期进行3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG需要维持灌注1年以上方能得到临床获益，肿瘤进展的概率降低37%。灌注时间从18~27周不等，最长维持灌注3年，但没有证据表明任何一种方案明显优于其他。

　　BCG维持灌注治疗的具体方案及剂量目前尚无定论。高危NMIBC患者，BCG 灌注治疗一般采用60~120mg BCG溶于50~60ml生理盐水中膀胱灌注，每次保留2小时，1次/周，连续6周，诱导免疫应答；此后需维持BCG灌注1~3年（至少1年），分别在第3、6、12、18、24、36个月时重复BCG灌注 1次/周×3周以保持和强化BCG的疗效。对于中危NMIBC患者，建议使用1/3 标准剂量，其疗效与全剂量相同，不良反应明显减少，但严重的全身毒性反应发生率并没有明显降低。

　　禁忌证：TURBt术后两周内；有严重血尿；外伤性导尿后；有症状的尿路感染患者。

　　BCG膀胱腔内灌注的主要不良反应包括膀胱刺激症状、血尿和全身流感样症状，少见的严重不良反应包括结核败血症、肉芽肿性前列腺炎、附睾睾丸炎、关节痛和（或）关节炎、过敏反应等。

　　（四）膀胱原位癌的治疗

　　膀胱原位癌（Tis）虽属于非肌层浸润性膀胱癌，但通常分化差，属于高度恶性肿瘤，发生肌层浸润的风险高于Ta、T1期膀胱癌。Tis常与Ta、T1 期膀胱癌或肌层浸润性膀胱癌同时存在，是预后欠佳的危险因素之一。

　　单纯TURBt无法治愈Tis，与膀胱灌注化疗相比，BCG灌注治疗Tis完全缓解率增加，降低肿瘤进展的风险。

　　Tis的标准治疗方案是TURBt术，术后辅助BCG膀胱灌注治疗。BCG 膀胱灌注治疗的完全缓解率达到72%~93%，明显高于膀胱灌注化疗（48%），能明显降低肿瘤复发率和进展率。若患者无法耐受BCG灌注，也可选择灌注化疗。约10%至20%的完全应答者最终进展为肌肉浸润性膀胱癌，而无应答者占66%。

　　BCG 治疗期间，每3~4个月定期进行膀胱镜及尿脱落细胞学检查，若治疗9个月时未达到完全缓解、或发生肿瘤复发、进展，推荐行根治性膀胱切除术。当Tis合并有肌层浸润性膀胱癌时，推荐行根治性膀胱切除术。

　　（五）TURBt后复发肿瘤的治疗

　　NMIBC患者TURBt术后膀胱灌注化疗后出现复发的患者，建议再次TURBt治疗。术后可更换膀胱灌注化疗药物进行重新膀胱灌注治疗，也可选择BCG灌注，术前膀胱灌注化疗对再次卡介苗灌注的疗效无影响。

　　对反复复发和多发者，建议行BCG灌注治疗或根治性膀胱切除。对于随访时出现MIBC；BCG灌注三个月后出现高级别NMIBC；3~6个月时发现Tis；BCG治疗中或治疗后出现高级别NMIBC的患者，考虑是卡介苗难治性膀胱癌，此类患者推荐行根治性膀胱切除。

　　（六）尿细胞学阳性，膀胱镜及影像学检查阴性患者治疗

　　TURBt术后复查时发现尿细胞学阳性，但膀胱镜检查及影像学检查阴性患者，建议行膀胱镜下随机活检、上尿路细胞学检查及影像学检查明确是否有肿瘤，必要时行输尿管镜检查。若随机活检病理为肿瘤，推荐BCG膀胱灌注治疗，若完全反应需维持灌注；若无效或部分缓解，可选择全膀胱切除、更换灌注药物或临床试验药物等。若上尿路肿瘤细胞阳性同时输尿管镜及影像检查阳性需按照上尿路肿瘤治疗。若随机活检及上尿路检查均阴性，建议定期复查。

　　（七）NMIBC患者的随访（图3）

　　超声检查是最常规的复查手段。膀胱镜检查是NMIBC患者复查时的首选的方法，检查中若发现膀胱黏膜可疑病变，均应行活检明确病理结果。必要时行尿脱落细胞学、CT/CTU或MRI/MRU等检查，但均不能完全代替膀胱镜检查。

　　推荐所有NMIBC患者在术后3个月时进行第一次膀胱镜检查，但如果存在手术切除不完全、肿瘤进展迅速可适当提前。

　　低危患者术后三个月内进行膀胱镜检查，如第一次膀胱镜检查阴性，建议术后1年时行第二次膀胱镜检查，之后每年1次直到第5年。

　　高危患者推荐前2年每3个月行1次尿细胞学及膀胱镜检查，第3年开始每6个月1次，第5 年开始每年1次直到终身；高危患者每年1次上尿路检查（CTU或IVU检查）。

　　中危患者随访方案介于两者之间，依据患者个体预后因素和一般情况决定。随访过程中，一旦出现复发，治疗后的随访方案按上述方案重新开始。

　　患者随访期间出现细胞学检查阳性和膀胱未见肿瘤时，推荐采用随机活检或荧光或NBI膀胱镜引导活检（如果有设备）和CT/CTU（了解上尿路情况）、尿道前列腺活检。

　　1.TURBt术是非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的首选治疗方法。肿瘤完全切除方式包括分块切除（包括肿瘤、膀胱壁基底及切除区域边缘）或整块切除，TaG1/LG肿瘤外，标本中需包含肌层成分，避免烧灼。

　　2.对低危NMIBC，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。

　　3.对中危患者，既往复发率低（小于或等于每年复发1次）的患者；EORTC复发评分＜5的中危的患者，术后单剂量即刻膀胱灌注化疗，不推荐维持膀胱灌注治疗。

　　所有其他中危患者，即刻灌注化疗后行维持膀胱灌注化疗；也可选择BCG治疗（诱导加3周灌洗在及3，6个月和12个月），维持1年。

　　4.高危NMIBC，术后单剂即刻膀胱灌注化疗后，2~4周后待膀胱创面愈合后，首选BCG膀胱灌注治疗，维持1~3年（至少维持1年），也可选择膀胱灌注化疗。

　　对T1G3/HG并发膀胱CIS；多和（或）大T1G3/HG和（或）复发性T1G3/HG；T1G3/HG与前列腺尿道Tis、尿路上皮癌合并其他组织分化；淋巴管浸润等，应考虑行根治性膀胱切除术，若不愿意或不适合者，可行BCG灌注治疗，维持1~3年。

　　5.膀胱灌注治疗无效的NMIBC （如肿瘤进展、多次复发、Tis和T1G3 肿瘤经TURBt及BCG膀胱灌注治疗失败等），推荐行根治性膀胱切除术，部分患者可考虑行保留膀胱综合治疗。

　　6.若有设备，术中可选择采用荧光膀胱镜或NBI膀胱镜，提高TIS或微小病灶诊断率。特别适合尿细胞学阳性而膀胱镜检查未见肿瘤者，建议正常黏膜活检。

　　7.首次手术肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤、T1期肿瘤，推荐术后2~6 周再次TURBT，需切除原肿瘤基底部位。

　　8.经尿道激光手术可作为NMIBC患者的一种治疗选择。

　　9.尿道前列腺部的Tis患者，可选择经尿道前列腺切除术和BCG膀胱灌注。

　　10.细胞学阳性，但膀胱镜检查阴性的患者，需排除上尿路上皮癌，膀胱Tis（随机活检或荧光膀胱镜、NBI膀胱镜引导活检）和尿道前列腺部（尿道前列腺部活检）。

　　11.病理报告应明确肿瘤部位、肿瘤分级、肿瘤浸润深度、是否存在Tis、逼尿肌成分、否侵犯淋巴管。

　　12.TURBt及病理学检查是获得NMIBC准确分期的重要步骤，标本中无逼尿肌成分与肿瘤残留、低估分期显著相关。

　　13.对小Ta G1/LG患者，门诊进行复发小乳头状肿瘤的电灼是可行的和安全的。

　　肌层浸润性膀胱癌患者建议行血碱性磷酸酶检查；肝肾功能检查；全身骨扫描（特别是碱性磷酸酶升高或骨痛症状患者）；CT 、MRI检查、必要时行PET-CT检查以明确临床分期及是否有转移。其中胸部、腹部和盆腔CT/CTU和（或）MRI/MRU检查是MIBC的分期及了解上尿路情况最重要的检查手段之一。

　　MIBC患者的治疗方式包括：根治性膀胱切除术、膀胱部分切除术、新辅助/辅助化疗、保留膀胱综合治疗等。肌层浸润性膀胱癌治疗流程（图4）。

　　（一）根治性膀胱切除术

　　根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方案，是提高患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。研究证实术前新辅助化疗联合根治性膀胱切除，可进一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率。

　　1.根治性膀胱切除术适应证

　　①T2～4aN0～Nx，M0期肌层浸润性膀胱癌。②BCG治疗无效的Tis；高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤；卡介苗难治性膀胱癌。③术后反复复发的非肌层浸润性膀胱癌。④腺癌、鳞癌等病理类型；TURBt和膀胱灌注治疗无法控制的广泛乳头状病变及高危非肌层浸润性膀胱癌T1G3（高级别）肿瘤。

　　有以上指征者，推荐行根治性膀胱切除术。

　　挽救性（姑息性）膀胱切除术的指征：非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发。也用作姑息性干预，包括瘘管形成、疼痛和复发性血尿患者。除有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）不能耐受手术者外，有以上指征者，可选择行挽救性膀胱切除术。

　　2.根治性膀胱切除术禁忌证

　　①已有远处转移的膀胱癌；②有严重出血倾向者；③有严重合并症（心、肺、肝、脑、肾等疾病）及体质虚弱不能耐受手术者。

　　3.根治性膀胱切除术的手术范围

　　经典的根治性膀胱切除术的手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端，并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、部分阴道前璧、附件。如果肿瘤侵犯尿道、女性膀胱颈部或男性前列腺部，或术中冰冻发现切缘阳性，则需行全尿道切除。

　　对于性功能要求高的较年轻男性患者，若肿瘤局限、前列腺、前列腺尿道部及膀胱颈部无任何肿瘤，可选择保留性功能的膀胱切除术（SPC）；女性保留神经血管束及子宫、阴道。保留神经血管束可以使部分患者保留性功能。对于选择原位新膀胱作为尿流改道的患者，尽可能保留支配尿道的自主神经有助于改善术后尿控。若肿瘤没有侵犯阴道前壁可尽量保留，未绝经女性若卵巢未受侵犯可以保留。

　　保留性功能的手术在术中应以保持肿瘤根治效果为前提，术后需严密随访。保留性功能膀胱切除术不是MIBC标准治疗手段。

　　4.盆腔淋巴结清扫术

　　盆腔淋巴结清扫不仅是一种治疗手段，也为预后判断提供重要的信息。研究显示：肌层浸润性膀胱癌出现淋巴转移风险达24%以上，并与肿瘤浸润深度相关（pT2a 9%~18%、pT2b 22%~41%、pT3 41%~50%、pT4 41%~63%）。因此盆腔淋巴结清扫是根治性膀胱切除术的重要组成部分。

　　淋巴结清扫术式包括：标准淋巴结清扫和扩大淋巴结清扫两种。92%的膀胱淋巴引流位于输尿管跨越髂血管平面以下，因此对于大部分患者，推荐行标准盆腔淋巴清扫。若术前或术中怀疑淋巴结转移者应考虑扩大淋巴结清扫。

　　标准淋巴结清扫的范围：近端至髂总血管分叉处，外侧至生殖股神经外侧，远端至旋髂静脉和Cloquet 淋巴结，后方至髂内血管，包括闭孔、髂内及髂外淋巴结及骶骨前淋巴结。

　　扩大淋巴结清扫：在标准淋巴结清扫的基础上向上扩展至腹主动脉分叉处，包括腹主动脉分叉区域的所有淋巴结，骶前和髂血管交叉输尿管内侧，髂总血管、腹主动脉远端及下腔静脉周围淋巴脂肪组织。淋巴结清扫术应与根治性膀胱切除术同期进行，应清除双侧清扫范围内的所有淋巴脂肪组织。

　　超大范围的淋巴结清扫：延伸到肠系膜下动脉的水平。

　　5.根治性膀胱切除术的手术方式

　　根治性膀胱切除术可以分为开放手术和腹腔镜手术两种，腹腔镜手术包括常规腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜手术。

　　腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高、手术时间、总体并发症、术后切缘阳性率以及淋巴结清扫效果等与开放手术相似，但具有失血量少、副损伤小、术后疼痛轻、恢复快的优点。机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除术更精细和更有利于手术操作。

　　6.根治性膀胱切除术的并发症和生存率

　　根治性膀胱切除术属于高风险的手术，围手术期并发症可达28%~64% ，围手术期的死亡率为2.5%~2.7% ，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝功能衰竭和大出血。

　　盆腔淋巴结转移是显著影响膀胱癌患者预后的重要因素。一项研究中，1054例肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术，5年无复发生存及总生存分别为68%及66%；10年时分别为60%及43%。盆腔淋巴结转移者5年无复发生存率为34%~43%。

　　另有研究显示：肌层浸润性膀胱癌行根治性膀胱切除术后，总体的5年生存率约为 54.5%~68%。无区域淋巴结转移者，5年和10年生存率：T2期为89%和78%；T3a期为87%和76%；T3b期为62%和61%；T4期为50%和45%。而伴有区域淋巴结转移者，5年生存率仅有35%。淋巴结阳性患者5年和10年总体生存率为25%~35%和21%~34% 。

　　（二）膀胱部分切除术

　　膀胱部分切除术不是肌层浸润性膀胱癌患者首选的手术方式。

　　以下情况时患者可选择膀胱部分切除术：位于膀胱憩室内的肿瘤或某些特殊类型的膀胱癌（如脐尿管癌等）；位于膀胱顶部的单发肌层浸润性膀胱肿瘤（cT2）、远离膀胱颈部及三角区并有足够手术切缘的肿瘤（其他部位的膀胱壁无原位癌）的患者可选择膀胱部分切除术。

　　（三）新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy）及术前放疗

　　对于拟行根治性膀胱切除术的cT2~T4a 期，淋巴结未见转移患者，推荐新辅助化疗联合根治性膀胱切除术；pT3~pT4或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。由于目前缺少足够的临床实验数据支持，对无法耐受以顺铂为基础的联合新辅助化疗的患者，不推荐应用卡铂代替顺铂，建议直接行根治性膀胱切除术，不推荐新辅助化疗。

　　多项随机试验和荟萃分析显示：肌层浸润性膀胱癌患者接受顺铂为基础的新辅助化疗可以明显提高肿瘤完全反应率并延长患者的总体生存时间，患者死亡风险降低10%~13% ，五年总体生存率提高5~8%，对cT3患者5年生存率提高可达11%。

　　常用的新辅助化疗方案包括：吉西他滨联合顺铂：4个周期（21天或28天为一周期均可接受。21天方案延迟时间短，剂量依从性可能更好）。

　　DD-MVAC（剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂）联合生长因子，3~4个周期。

　　CMV方案：（顺铂、甲氨蝶呤和长春碱）3个周期。

　　对于肾功能轻度损伤的患者，可考虑分次给予顺铂（如35mg/m2 d1、2或d1、8）。虽然方案更安全，但相对疗效尚不确定。

　　不良反应以及是否会影响手术是影响是否采用新辅助治疗决策的重要因素。根据目前的临床数据，新辅助化疗主要引起包括消化道反应、贫血及白细胞降低等不良反应，未增加术后3~4级并发症发生率手术完成率与无化疗组相似。一般推荐患者身体状态评分（PS）0~1分，血清肌酐清除率>50ml/min。

　　MIBC患者术前放疗：MIBC患者术前接受放射剂量45~50 Gy放疗（RT），4~6周后出现病理降期（pCR）达 （9%~34%）。有研究认为术前RT能减少根治性膀胱切除术后的局部复发率。但目前缺乏高质量研究证据支持术前RT能减少MIBC患者根治性膀胱切除术后的局部复发率，能提高患者生存率。五项随机试验的荟萃分析显示MIBC患者术前新辅助放疗五年生存率无显著差异。因此目前不推荐术前放疗。

　　（四）MIBC术后辅助化疗（adjuvant chemotherapy）

　　肌层浸润性膀胱癌患者膀胱切除术后是否进行辅助化疗目前尚没有结论。目前尚缺乏前瞻性 对照研究证据。有多项Meta荟萃分析显示：MIBC患者术后行辅助化疗使死亡风险降低23%，提高无复发生存期（DFS）。回顾性研究5653例行根治性膀胱切除术患者，术后23%进行辅助化疗，显示辅助化疗能提高患者总生存期。

　　目前研究显示，术后辅助化疗对于未转移的MIBC患者生存期的改善，循证医学证据不如新辅助化疗。临床研究证实有高危复发风险的患者术后接受含顺铂的联合化疗可以降低肿瘤复发率，支持肌层浸润性膀胱癌[pT3/4和（或）PN+M0]，特别是未进行术前新辅助化疗的高复发风险的患者进行术后辅助化疗。目前临床中多采用以铂类为基础的联合化疗方案。

　　（五）保留膀胱的综合治疗

　　对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者，可以考虑行保留膀胱的综合治疗。但目前尚存在不同程度的争议，需慎重考虑及选择。

　　保留膀胱的手术方式有两种：TURBt和膀胱部分切除术。对于多数要求保留膀胱的MIBC患者，通过TURBt最大限度切除肿瘤后进行放化疗是此类患者的基本治疗方案。

　　由于肌层浸润性膀胱癌淋巴结转移比例较高，需要与选择保留膀胱治疗的患者进行仔细沟通，对肿瘤性质、浸润深度进行综合评估，选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后辅助化疗和放疗，术后需密切随访，必要时行挽救性膀胱切除术。

　　肌层浸润性膀胱癌患者施行保留膀胱综合治疗的5年总体生存率为45%～73%，10年总体生存率为29%～49%。

　　目前保留膀胱的治疗方法有以下几种。

　　（1）单纯TURBt

　　部分肿瘤局限于浅肌层，且对肿瘤基底二次电切术活检阴性的患者可采用，术后行BCG膀胱灌注治疗。

　　（2）TURBt 联合外放射治疗

　　主要适用于不适合根治性膀胱切或不能耐受化疗的患者。这组患者5年存活率为30%~60%，肿瘤特异存活率从20%~50%。

　　（3）TURBt联合化疗

　　病理完全反应率为8%~26%。对T3/4期患者使用顺铂为基础的化疗，其CR和PR率分别为11%和34%。3周期化疗后，通过膀胱镜和活检再次评估是否有残余病灶，如病灶仍存在，则行挽救性根治性膀胱切除术。

　　（4）TURBt联合放、化疗

　　最大限度TURBt手术后，以顺铂为基础的化疗联合放疗可使完全缓解率达到60%~80%。40%~45%的患者保留膀胱存活4~5年，长期存活达50%~60%（与根治性膀胱切除术相仿）。若联合治疗不敏感，推荐早期行根治性膀胱切除术。

　　（5）膀胱部分切除术联合化疗

　　约5%的肌层浸润性膀胱癌可通过膀胱部分切除达到治愈的目的，约27% 的患者避免根治性膀胱切除术。

　　由于单一的治疗手段难以达到理想的保留膀胱的效果，目前保留膀胱的治疗多采取手术、化疗和放疗的三联综合治疗。该治疗方案的选择指征必须严格控制，患者必须具有良好的依从性，才能得到较好的治疗效果。

　　（6）体外放射治疗（EBRT）

　　一项包含340例MIBC患者的研究，分为单纯EBRT、EBRT同步化疗或新辅助化疗联合EBRT治疗组。总CR率为55%，10年疾病特异生存（DSS）和总生存（OS）分别为35%和19%。单纯EBRT后，完全缓解率为64%，同步化疗为79%，新辅助化疗为52%。年龄越小，肿瘤分期越低，无Tis与生存率的改善显著相关。

　　作为保留膀胱综合治疗一种手段，EBRT适用于不耐受或不接受膀胱切除术的MIBC患者，不推荐单纯放疗。

　　（六）cT4b期及淋巴结阳性患者的治疗

　　cT4b期且淋巴结阴性患者推荐的基本治疗是系统化疗或放疗联合化疗。化疗2~3个周期后评估疗效，40~45Gy剂量放疗3周后评估疗效。若没有肿瘤则继续巩固治疗或姑息性膀胱切除术。若有肿瘤残存，可选择更改化疗方案、放疗或姑息性膀胱切除术。

　　cT4b期伴淋巴结阳性患者的治疗：建议行系统化疗或同步放化疗，若评估无进展，可增加放疗剂量或姑息性膀胱切除术。如伴发严重血尿、输尿管肾盂严重积水等可姑息性膀胱切除并尿流改道。

　　（七）尿流改道术

　　根治性膀胱切除时应同期行永久性尿流改道手术，对年老体弱不能耐受较大手术或因肿瘤引起肾功能严重受损的患者，应先行尿流改道手术，再择期行根治性膀胱切除手术。

　　尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道、可控尿流改道及肠代膀胱手术等。

　　手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发疾病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择。保护肾功能、提高患者生活质量是治疗的最终目标。

　　随着腹腔镜技术的普及，腹腔镜手术和机器人辅助的腹腔镜手术也己应用于多种尿流改道术。现多采用在腹腔镜下行膀胱切除术后通过小切口在腹腔外行尿流改道术。腹腔镜下尿流改道方式选择原则与开放性手术基本相同。

　　目前主要有以下几种尿流改道术式。

　　1.原位新膀胱术（ orthotopic neobladder）

　　原位新膀胱术由于患者不需要腹壁造口，保持了生活质量和自身形象，已逐渐成为根治性膀胱切除术后尿流改道的主要手术方式之一。首选末段回肠去管化制作的回肠新膀胱，如Studer膀胱，M形回肠膀胱等。有报道显示去带乙状结肠新膀胱亦取得较好疗效，升结肠、盲肠、胃应用相对较少。术后1年日间控尿率可达87%-96% ，夜间控尿率可达72%-95%。

　　缺点：可能出现尿失禁和排尿困难，部分患者需要长期导尿或间歇性自我导尿。

　　原位新膀胱应满足以下条件：①尿道完整无损和外括约肌功能良好；②术中尿道切缘阴性；③肾脏功能良好；④肠道无明显病变。

　　禁忌证：高剂量术前放疗、复杂的尿道狭窄、生活不能患者、肿瘤侵犯膀胱颈及尿道。

　　2.回肠膀胱通道术（ileal conduit）

　　回肠通道术是一种经典的简单、安全、有效的不可控尿流改道的术式，是不可控尿流改道的首选术式，也是最常用的尿流改道方式之一。

　　主要缺点是需腹壁造口、终身佩戴集尿袋。术后早期并发症可达48%，包括尿路感染、肾孟肾炎、输尿管回肠吻合口漏或狭窄。主要远期并发症是造口相关并发（24%）、上尿路的功能和形态学上的改变（30%）。各种形式的肠道尿流改道中，回肠通道术的晚期并发症要少于可控贮尿囊或原位新膀胱。

　　伴有短肠综合征、小肠炎性疾病、回肠受到广泛射线照射的患者不适于此术式。

　　无法采用回肠的患者，可采用结肠通道术（colon conduit）作为替代术式。横结肠膀胱术对于进行过盆腔放疗或输尿管过短的患者可选用。

　　3.输尿管皮肤造口术（Ureterocutaneostomy）

　　输尿管皮肤造口术是一种简单、安全的术式。适用于预期寿命短、有远处转移、姑息性膀胱切除、肠道疾患无法利用肠管进行尿流改道或全身状态不能耐受手术者。

　　输尿管皮肤造口术后出现造口狭窄和逆行泌尿系感染的风险比回肠通道术高。

　　4.其他尿流改道方法

　　（1）经皮可控尿流改道术

　　由肠道去管重建的低压贮尿囊，抗反流输尿管吻合和可控尿的腹壁造口组成，患者术后需间歇性自行插管导尿。该术式并发症发生率高，目前已趋于淘汰。

　　（2）利用肛门控尿术式

　　利用肛门括约肌控制尿液的术式包括：①尿粪合流术，如输尿管乙状结肠吻合术；②尿粪分流术，如直肠膀胱术。

　　无论采用何种尿流改道方式，患者术后应定期复查，了解是否存在上尿路梗阻、感染以及结石情况，及时治疗以保护肾功能。

　　膀胱癌患者确诊时约10%~15%已发生转移，根治性膀胱切除术的患者术后约50%出现复发或转移，其中局部复发占10%~30%，其余大部分为远处转移。

　　主要治疗方法包括全身化疗、化疗联合放疗或单纯放疗等。基于顺铂的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的最重要的标准治疗方案。

　　尿路上皮癌细胞已被证明对于铂类、吉西他滨、阿霉素及紫杉醇等化疗药物敏感。常用的一线化疗方案包括：GC、DD-MVAC（改良MVAC强化方案）和MVAC等方案。转移性膀胱尿路上皮癌患者对于含铂类药物的联合化疗方案总体反应率可达50%左右，几乎所有人都会进展，中位生存时间约为14个月，五年生存率约5%~20%。

　　（一）化疗

　　化疗是转移性膀胱尿路上皮癌患者最重要的治疗方法（表7）。

　　1.转移性膀胱癌的一线化疗方案

　　能耐受顺铂的患者：吉西他滨联合顺铂；DD-MVAC联合粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。

　　不能耐受顺铂的患者：卡铂联合吉西他滨；Atezolizumab（阿特珠单抗）及Pembrolizumab （帕姆单抗）；吉西他滨联合紫杉醇。或异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨序贯化疗（肾功能及身体状态好）。

　　（1）GC方案（吉西他滨联合顺铂）

　　GC方案是目前临床最常用的标准一线治疗方案，不良反应较MVAC方案较低而疗效相似。吉西他滨1000mg/第1、8天静脉滴注，顺铂70mg/m2，第2天静脉滴注，每3周（21天方案）为一个周期。GC方案的CR为15%，PR为33%，中位疾病进展时间为23周，中位总生存时间为13.8 个月。

　　（2）改良MVAC强化方案（DD-MVAC）

　　DD-MVAC方案：甲氨蝶岭30mg/m2 第1天静脉漓注，长春碱3mg/m2，阿霉素30mg/m2，顺铂70mg/m2 第2天静脉滴注，每2周重复，化疗期间常规预防性应用粒细胞集落刺激因子。由于不良反应低而疗效与MVAC方案相当，已经逐渐取代MVAC方案。

　　（3）CMV 方案

　　甲氨蝶呤30mg/m2 、长春碱4mg/m2，1，8天静脉滴注，顺铂100mg/m2 第2 天静脉滴注，每3周为一个周期。一般应用三个周期。一项三期临床实验中，CMV新辅助化疗被证明可降低死亡风险16%，提高10年生存率6% ，因而可用于新辅助化疗。

　　2. 转移性膀胱癌的二线治疗

　　在二线线治疗中可选择的药物包括：多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、异环磷酰胺、阿霉素等药物，根据患者耐受情况可选择单药或联合化疗。

　　可选择应用唑来膦酸治疗骨转移瘤。

　　（二）转移性膀胱尿路上皮癌的免疫治疗

　　以铂类药物为基础的联合化疗是转移性膀胱尿路上皮癌的基本治疗手段，总生存时间为9~15个月，若患者化疗后再次复发，中位生存时间为5~7个月。

　　1.PD-1/PD-L1 抑制剂

　　PD-1/PD-L1免疫治疗是应用针对程序性细胞死亡-1（PD-1）蛋白或其配体（PD-L1）的抗体，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，利用人体自身的免疫系统抵御癌症，使癌细胞死亡，改善患者总生存期（OS）（表8）。

　　目前美国FDA已经批准免疫药物包括PD-L1抑制剂：Atezolizumab（阿特珠单抗）；Durvalumab；Avelumab。

　　PD-1抑制剂：Pembrolizumab（派姆单抗）；Nivolumab（纳武单抗）。

　　主要用于接受以铂类为基础的联合化疗治疗中或治疗后12个月内出现进展的局部进展期或转移性尿路上皮癌患者。Atezolizumab及Pembrolizumab批准为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者的一线治疗选择。Pembrolizumab是既往接受铂类药物化疗后出现进展和转移患者的二线治疗方案。

　　（1）阿特珠单抗（Atezolizumab）

　　Atezolizumab是美国FDA批准的第一个转移性膀胱癌靶向治疗药物，阿特珠单抗属于免疫检查点调节剂，特异性抑制PD-L1，在高表达PD-L1的膀胱癌患者中效果良好，对于低表达PD-L1的患者也有一定的作用，不良反应相对较小。

　　Atezolizumab：II期研究310例既往接受过铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组总反应率为15%，显著高于对照组10%，84%的患者在大约一年后仍然对这种药物产生反应。另一项II期临床研究，目的是评估Atezolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；共入组119例，客观反应率为23%，9%患者达到CR，中位OS为15.9个月。三级及以上 的副反应为16%。一项多中心III期随机对照研究，比较Atezolizumab 与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱）。共931例既往接受过铂类药物化疗后出现复发或进展的晚膀胱尿路上皮癌患者。Atezolizumab治疗组中位OS为11.1个月，与化疗组（10.6个月）没有明显区别，客观反应率分别为23%及22%，没有显著差别。三级及以上的不良反应为20%，而化疗组为43%。阿特珠单抗常见不良反应有：疲劳、食欲下降、恶心、呼吸困难、腹泻（18.6%）、发热、皮疹、呕吐、关节痛、无力、瘙痒。

　　（2）Durvalumab

　　Durvalumab可用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者。

　　II期临床研究分析191例PD-L1阳性不适合手术或转移性膀胱尿路上皮癌，接受以铂类药物为基础的化疗后进展的患者。患者总客观反应率为（ORR）17.8%（PD-L1高表达者为27.6%；低表达或不表达者为5.1%），中位OS为18.2个月。55%患者随访1年时存活。3级以上不良反应发生率为6.8%。

　　（3）Avelumab

　　一项II期临床研究共249例既往以铂类药物化疗无效或不适合铂类药物治疗的转移性膀胱尿路上皮癌患者，Avelumab治疗的客观反应率为17%，其中6%为CR，11%为PR。三级及以上的不良反应为8%。

　　（4）派姆单抗（Pembrolizumab）

　　一项开放性III期随机对照研究（KEYNOTE-045研究）：比较Pembrolizumab与化疗（紫杉醇、多西他赛、长春碱），共542例既往接受过铂类药物化疗后复发或进展的晚期膀胱尿路上皮癌患者。Pembrolizumab治疗组中位OS为10.3个月，明显优于化疗组（7.4个月）且不良反应轻。

　　在不同PD-L1表达的亚组中保持一致，不论患者的年龄、ECOG评分、以前是否接受治疗、肝转移状态、组织学类型和化疗方案如何，派母单抗组的OS明显优于化疗组。派母单抗组与化疗组18个月的生存率分别为36.1%（30.1%~42.0%）和20.5%（15.2%~25.8%）。两组间的PFS没有差异。与化疗组相比，派母单抗组的ORR较高（21.1%对11.0%），中位缓解持续时间更长。

　　另一项II期临床研究，评估Pembrolizumab作为一线治疗不能耐受铂类药物化疗的晚期尿路上皮癌患者；共入组370例，总有效率为24%，5%患者达到CR，三级及以上 的副反应为16%。

　　（5）纳武单抗（Nivolumab）

　　Nivolumab的II期研究，265例既往接受过铂类药物治疗出现进展的转移性膀胱尿路上皮癌患者，治疗组客观反应率为19.6%，中位OS 8.74个月，三级及以上的不良反应为18%。PD-L1表达率<1%、1%和>1%患者，OS为5.95个月~11.3个月。

　　目前Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab、Pembrolizumab、Nivolumab作为以铂类药物为基础的化疗无效后的二线治疗手段，而Atezolizumab 及Pembrolizumab可作为不适合铂类药物为基础的化疗的患者的一线治疗选择。

　　2.其他治疗药物

　　许多研究也聚焦于其他靶向治疗药物对于转移性膀胱尿路上皮癌患者的疗效，主要包括VEGF抑制剂贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼；针对EGFR的西妥昔单抗、吉非替尼、曲妥单抗、厄洛替尼等；针对MET和VEGFR2的卡博替尼、针对CTLA-4的单克隆抗体Ipilimumab 等治疗药物在临床实验之中。