编者按：人类表皮生长因子受体2（HER2）基因改变在非小细胞肺癌中罕见，而且不同于乳腺癌和胃癌等中HER2基因改变。非小细胞肺癌中HER2基因改变日益获得重视，相应的HER2检测专家共识和临床诊疗实践专家共识相继发表。本文就HER2突变的肺癌临床特征以及如何检测HER2突变进行了相关介绍。

　　近年来，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的的靶向治疗取得了极大的进展，众多罕见的驱动基因也受到越来越多的关注，其中人类表皮生长因子受体2（HER2）基因是重要的新兴驱动基因之一。具有HER2异常的NSCLC往往预后不良并且对常规化疗方案不敏感，同时其靶向药物已获得FDA批准，因而HER2检测的重要性也越发受到重视。《非小细胞肺癌HER2检测专家共识》和《中国非小细胞肺癌HER2基因变异临床诊疗实践专家共识》于近期相继发表于《ESMO Open》和《Thorac Cancer》杂志上，为NSCLC的HER2检测提供了指导方案。

　　HER2属于人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的成员，编码酪氨酸激酶，HER2基因发生激活性变异后，会不断的激活下游信号通路，可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。HER2的基因异常主要包括HER2基因突变、HER2扩增和HER2蛋白过表达等。在中国人群中，NSCLC的HER2基因突变的发生率约为2%-4%，最常见的变异类型为HER2第20外显子的插入突变；HER2扩增的发生率约为1.7%；HER2蛋白的过表达率约为15.4%（表1）。研究显示，HER2突变是NSCLC中独立的不良预后因素，而HER2扩增与HER2过表达之间的关联性较差。目前HER2抑制剂的临床研究主要以HER2突变和HER2扩增为靶点，而HER2蛋白过表达的应用证据不足；对于其他罕见的变异方式，如HER2融合、酪氨酸激酶域复制等也值得重视。另外继发性HER2变异（突变和扩增）也是患者接受EGFR-TKI后产生获得性耐药的机制之一。

表1 非小细胞肺癌中HER2基因变异的类型及发生率

　　HER2基因突变的NSCLC患者具有明显的临床病理学特征。研究显示，亚洲人群中NSCLC的HER2突变率要高于欧美人群；HER2突变更常见于女性患者（约55%），且大多数患者为不吸烟人群；在病理类型方面，HER2基因突变主要见于肺腺癌或腺-鳞癌。另外，HER2基因突变的NSCLC具有侵袭性的生物学行为。相比其他驱动突变，HER2突变的NSCLC在影像学中表现出更强的侵袭性，且更易出现淋巴结转移；同时也有研究显示，HER2突变的患者在治疗期间更容易发生脑转移，并且患者的总生存期明显较短。

　　与HER2突变相比，HER2扩增和蛋白过表达的病例则缺乏典型的临床特征。在病理学方面，有文献报道肺腺癌中HER2扩增和蛋白过表达的发生率要高于肺鳞癌，且HER2扩增与肿瘤的胸膜侵犯有关，而乳头型腺癌中HER2蛋白过表达率较高。

　　在NSCLC中HER2基因变异常见的分子病理检测方法主要包括Sanger测序、实时荧光定量PCR、FISH、IHC和高通量测序（NGS）等。由于HER2基因变异的方式不同，应根据不同的临床情况挑选合适的HER2变异检测方法，必要时可联合使用多种方法进行相互验证或补充。

　　HER2基因突变的检测主要可使用NGS、ARMS-PCR和Sanger测序等方法，其中推荐NGS作为首选检测方法。NGS检测具有灵敏度高和特异度高等优点，并且对于样本的DNA含量要求更低。理想的NGS检测平台可以检测已知或未知的突变形式，并且能够识别与临床治疗相关的HER2第20外显子突变的所有类型，包括插入和错义突变。ARMS-PCR同样具有灵敏度和特异度高等优点，但是其只能检测已知的突变类型，并且对DNA含量要求较高，在多位点检测时会出现较多的非特性结合信号。Sanger测序则对样本的肿瘤细胞数量及DNA含量要求较高。

表2 非小细胞肺癌中HER2基因异常的检测方法比较

　　HER2基因扩增的检测主要有NGS、qRT-PCR和FISH等检测方法，推荐使用FISH及NGS进行HER2扩增检测。目前进行HER2检测的FISH探针多为同时含有HER2基因和该基因所在的第17号染色体着丝粒（CEP17）序列的双探针，也可采用仅含有HER2基因的单探针。在临床研究中多通过计算平均HER2基因拷贝数或HER2与CEP17的信号计数的比值来判断HER2扩增情况，其中FISH检测HER2扩增的判读标准参考乳腺癌中HER2的检测指南。NGS是另一种常用的检测HER2扩增的方法，虽然目前尚无统一的争对NGS的HER2扩增判读标准，但是其可鉴别局部基因扩增和染色体倍体的改变，且具有较高的分辨率。对于qRT-PCR，由于HER2扩增阈值的定义尚不明确，其实用性有待进一步研究。

图1 非小细胞肺癌中HER2 FISH检测结果判读

　　HER2蛋白过表达的标准检测方法为IHC检测，HER2蛋白表达水平的评分标准可以参考乳腺癌HER2检测指南中IHC的评分系统，对于评分为3+的病例判读为HER2表达阳性，对于评分为0和1+的病例判读为HER2蛋白表达阴性，而对于评分2+的病例应更换标本重新检测或使用FISH进行检测。另外对于使用HER2 ADC药物的患者，需要重视HER2低表达（1+或2+）的情况。