编者按：肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤，严重威胁着广大患者的生命健康。分子生物学技术的进步导致了肺癌驱动基因的发现，针对肺癌驱动基因的靶向药物发挥了重要作用。肺癌尤其是非小细胞肺癌中除了常见的EGFR基因突变外，还有一些少见或罕见的驱动基因改变，本文重点介绍肺癌一些罕见的基因。

　　肺癌是一种世界性流行的恶性肿瘤。由于较易发生远处转移，本病生存率较低。其中85%的病例为非小细胞肺癌（NSCLC）。近十年来科学研究取得了实质性进展，靶向治疗取得了长足的发展。新开发的药物旨在针对特定的突变，在肺癌患者中被个性化地检测到。与传统化疗相比，这些药物具有更长的疾病缓解率。最近的研究发现了NSCLC中的一些罕见突变。包括间质上皮转化因子（MET）、人表皮生长因子2（HER2）、B型Raf激酶（BRAF）、c-ROS原癌基因（ROS1）、转染重排基因（RET）和神经营养酪氨酸激酶 （NTRK）。正在进行的多项临床试验正在深入了解可能的一线和二线药物治疗选择，旨在延长肺癌患者的无进展生存期。

　　1.ROS1：

　　ROS1是一种肺癌中罕见的酪氨酸激酶受体，其在人体中的作用尚不明确。1-2%的NSCLC患者会发生ROS1基因重排，通常见于女性、年轻患者、轻度吸烟者或非吸烟者^[1-2]。ROS1基因突变导致生长和存活通路（如丝裂原活化蛋白激酶MAPK、PI3K/AKT/mTOR通路和STAT3）失调和部分组分激活。约36%的ROS1 LC初治患者被诊断为脑转移^[3]。ROS1基因重排可通过荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、聚合酶链反应（PCR）和NGS进行检测。

　　酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼，用于治疗ALK和MET突变。在I期研究PROFILE 1001显示72%的总缓解率（ORR）、90%的疾病控制率（DCR）和19.2个月的中位PFS（mPFS）后，FDA批准其用于治疗ROS1重排的NSCLC患者^[4]。2020年12月美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议使用克唑替尼、Ceritinib和Entrectinib作为一线治疗ROS1重排的NSCLC。临床前研究显示，选择性靶向ROS1/ALK/NTRK的TKI Entrectinib比克唑替尼更有效^[5]。几项早期研究的分析显示，ORR（41%）和mPFS显著延长至19个月。Entrectinib可穿过血脑屏障（BBB），在中枢神经系统（CNS）转移中具有显著活性。由于CNS是接受克唑替尼治疗的ROS1 NSCLC患者的常见首发进展部位，因此Entrectinib可作为二线治疗的一种选择。

　　2.RET：

　　RET是胶质细胞源性神经营养因子受体的生长因子受体。NSCLC中RET重排/融合的发生率为1-2%，导致受体的独立同源二聚体化和组成性激酶活性。这些改变不同于RET突变，后者更常见于甲状腺髓样癌^[6]。RET的改变通常发生在年轻女性、轻度吸烟者和不吸烟者中。RET突变可通过FISH或NGS检测，但也可通过IHC、逆转录PCR（RT-PCR）和循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。

　　RET改变的NSCLC主要通过靶向多种改变的药物（卡博替尼、乐伐替尼、RXDX-105等）进行治疗，由于脱靶活性，导致中度缓解和耐受性差。因此，专门设计了两种药物靶向RET：BLU-667（Pralsetinib）、LOXO-292（Selpercatinib）。使用这两种药物进行了研究，这两种药物是高选择性RET TKI，具有CNS活性^[7]。NCCN指南推荐Selpercatinib、Pralsetinib、卡博替尼和凡德他尼作为RET突变NSCLC的一线和晚期治疗。

　　3.BRAF：

　　BRAF突变通过磷酸化和激活MAPK/细胞外信号调节激酶（ERK）下游信号通路促进细胞增殖和存活。在1-5%的NSCLC中发现BRAF突变，在V600（600位缬氨酸被其他氨基酸取代）和非V600之间平均分配，V600E（谷氨酸取代缬氨酸）是最常见的V600突变，发生在外显子15的T1799颠换水平。非V600E BRAF突变可能是激活（即G469A/V、K601E、L597R）或失活（即D594G、G466V）。BRAF V600E突变导致MAPK/ERK通路的组成性激活，引起BRAF活性增加10倍^[8]。根据既往评价，认为NSCLC中的BRAF突变在女性患者中更普遍。BRAF突变与年龄和吸烟状态的无关。BRAF突变可通过IHC、RT-PCR、Sanger测序和NGS检测。

　　靶向BRAF突变在其他类型的肿瘤的治疗中获得了成功，从而为BRAF突变的NSCLC带来了曙光。与其他可靶向突变不同，BRAF突变的恶性肿瘤靶向治疗包括将BRAF和下游MEK蛋白一起解决。之前的研究表明，单独靶向BRAF会引起上游和下游旁路通路的发展，如RAS、MEK和ERK通路，而这些通路又会导致耐药性和对治疗的反应下降^[9]。NCCN指南推荐达拉非尼和曲美替尼联合作为BRAF突变的一线和后续治疗。

　　4.NTRK：

　　NTRK是酪氨酸激酶受体，在神经系统发育中起生理作用。NTRK家族基因（NTRK1、NTRK2、NTRK3）包含3个跨膜蛋白（TRKA、TRKB、TRKC）。在一项生成肺癌NGS检测的研究中首次发现NSCLC中的NTRK基因融合。进一步研究显示NTRK融合通常发生在不到1%的NSCLC病例中。与其他可靶向驱动突变相反，NTRK重排的肺癌不仅限于特定亚组，且与特定临床特征无关^[10]。文献中描述了不同组织学类型、所有性别、年龄和吸烟人群中的NTRK重排。NTRK融合可通过IHC、FISH、RT-PCR和NGS检测。

　　早期临床试验测试了多种TKI作为NTRK重排的潜在治疗。最有前景的TKI为Larotrectinib和Entrectinib。Larotrectinib是一种选择性TRKA/B/C抑制剂，主要在Ⅰ期研究中检测，该研究入组了55例不同类型的NTRK重排肿瘤患者，包括4例NSCLC患者。研究报告ORR为75%、DCR为80%，Larotrectinib获得FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准。同一研究的扩展患者队列（153例患者）的更新结果证实了初步结果，即ORR为79%，mPFS为28个月^[11]。NCCN指南建议将Larotrectinib和Entrectinib作为NTRK融合NSCLC肿瘤的一线和后续治疗。

　　5.MET：

　　MET是一种具有酪氨酸激酶活性的肝细胞生长因子受体。MET信号通路的改变已在多种实体瘤（包括NSCLC）的致癌过程中得到广泛证实。虽然既往接受过治疗的NSCLC患者主要携带MET扩增，但约2-4%的NSCLC初治患者携带MET外显子14跳跃突变。与上述主要存在于非鳞状细胞癌的其他罕见突变不同，MET突变存在于2%的鳞状细胞癌中。与其他突变不同，MET突变在老年、非吸烟患者中的发生率更高。MET突变可通过MET外显子差异表达、定量RT-PCR、RNA测序和NGS进行评价。初步研究报道，MET突变的NSCLC可能对MET抑制剂治疗有反应^[12]。

　　6.HER2：

　　在多种肿瘤的癌变途径中均发现了HER2基因的改变。虽然过表达是最广为人知的改变，因为其影响乳腺癌和胃癌的治疗和预后，但突变在NSCLC中更具有临床相关性。在NSCLC中观察到HER2过表达和基因扩增，但除表明预后结局较差外，似乎无临床意义。1-4%的NSCLC病例存在HER2突变，多发生于从不吸烟的女性。检测HER2过表达或扩增，通常使用IHC和FISH，因为这些分子检测廉价且易于操作，实用且精确。检测HER2外显子20插入突变，通常采用NGS。