鼻腔鼻窦肠型腺癌
病例信息:男性,67岁,因左侧间断鼻阻6月余入院。患者自诉6月余前无明显诱因出现左侧间断鼻阻,1月前出现右侧间断鼻阻,近1月加重。左侧流清涕、涕中带血。2周前外院行左侧鼻腔肿物活检术,术中见肿物来源于左侧筛板、质脆,易出血。

影像(MRI检查):左侧鼻腔见一不规则团块状软组织病灶,T1\T2等信号,信号欠均匀,大小约3.2cm×3.1cm×7.5cm,增强扫描明显强化,占据左侧鼻腔,压迫鼻中隔,向后突入鼻咽腔。考虑良性肿瘤性病变。(外院CT):左侧额窦、筛窦、上颌窦、蝶窦及鼻腔息肉形成,并部分骨质破坏。

鼻内镜:左侧鼻腔有灰白色肿物生长堵塞,表面局部充血,突入鼻咽部,及大量脓血性分泌物。

大体所见:灰黄碎组织一堆,体积:6cm×5cm × 3cm。

镜下形态:
图1:低倍镜下,肿瘤排列成乳头状、管状,浸润性生长,周围可见大片坏死。

图2:中倍镜下,瘤细胞高柱状,排列呈乳头状、管状,腺腔内可见粉刺样坏死。
 
图3:高倍镜显示瘤细胞高柱状,核呈长杆状,复层排列,细胞异型性明显,核分裂象增多,围绕纤维血管轴心排列成乳头状。

免疫组化检查:
 
图4:肿瘤细胞CK7阴性。
 
图5:肿瘤细胞部分表达CK20。
 
图6:肿瘤细胞表达CDX2。
 
图7:肿瘤细胞SATB2阴性。

病理诊断:鼻腔鼻窦肠型腺癌,中分化。
 
讨论
定义:鼻腔鼻窦肠型腺癌(intestinal-type sinonasal adenocarcinoma,ITAC)是一种形态类似原发肠癌的鼻腔鼻窦腺癌。ICD-O编码:8144/3。

【好发部位】
ITAC被认为起源于嗅裂,大多数病例局限于筛窦或鼻腔。上颌窦在少数情况下可以受累,通常在没有职业暴露的患者中。ITAC侵入骨组织,并可扩散到其他鼻窦、眼眶和颅底。

【流行病学】
男:女=3~4:1;老年人好发,中位年龄60~70岁。

【临床表现】
表现为单侧鼻塞、鼻出血和鼻漏。晚期肿瘤患者表现为疼痛、眼球突出、复视、头痛和面部轮廓改变。在部分病例中,嗅觉缺失是初始症状。

【病因学】
与接触木屑有关,特别是来自橡木和山毛榉等硬木树种的木屑,以及皮革粉尘,通常暴露时间较长(30年),潜伏期较长(40年)。其他相关的职业暴露包括纺织制造业和软木、铬、镍、甲醛、溶剂、单宁和杀虫剂。

【大体特征】
ITAC表现为大的息肉状、乳头状或结节状病变。它们易碎,有时出血,或罕见地呈凝胶状或粘液状。

【组织病理学
ITACs表现出与胃肠道原发性腺癌相似的形态学谱系。广泛浸润黏膜下层和骨,并可出现神经侵犯。间质组织疏松、纤维血管,常含有丰富的慢性炎症。肿瘤细胞由异型增生的柱状细胞和杯状细胞组成,排列成乳头状和腺管状。Paneth细胞和内分泌细胞也以不同比例存在。分化从高分化到低分化,分为乳头状、肠型、实性或混合型。分化良好的ITAC主要表现为乳头状或管状乳头状结构,由非典型肠型细胞排列而成。有时异型性不明显,但至少表现为“腺瘤”的核变化。细胞核呈雪茄状、深染、增大。当ITAC分化较差时,管状和乳头状结构被巢状、筛空状和实性片状所取代。核分裂象常见,通常存在中央凝固性坏死。少数病例(20-25%)显示大量黏液,有些肿瘤有混合性生长模式,既表现为乳头状/管状又表现为黏液状。
图8:鼻腔鼻窦高分化肠型腺癌;肿瘤由异型增生的柱状上皮围绕纤维血管轴心排列呈乳头状结构。
 
图9:鼻腔鼻窦中分化肠型腺癌;肿瘤细胞排列呈管状结构。
 
图10:鼻腔鼻窦肠型腺癌;这种富含黏液的肿瘤由散布在丰富黏液中的小簇肿瘤细胞组成。

【免疫表型】
肿瘤细胞表达CK20、CDX-2、MUC2,不同程度表达CK7;局灶表达神经内分泌标记物:CgA、Syn;部分病例,特别是木工中,可高表达EGFR蛋白。

【分子遗传学】
K-RAS突变率约6-40%;BRAF突变率<10%;无MSI或MMR蛋白丢失;EGFR突变或扩增罕见;β-catenin异常核表达(>30%)。

【鉴别诊断】
1、转移性结直肠癌:形态及免疫组化无法区分:均可表达CK20, CDX-2, villin ,MUC2,表达CK7倾向ITAC;ITAC部分可表达SATB-2,CDX-2也可表达于部分未分化癌及涎腺型鼻腔鼻窦腺癌,病史、肠镜或结直肠影像学检查有助于鉴别。
2、鼻咽低级别乳头状腺癌:一般发生在鼻咽部,常沿侧壁分布,TTF-1阳性,胃肠标记阴性。
3、鼻腔鼻窦非肠型腺癌:通常与木屑接触无关,背景干净,可能有乳头状/管状结构;更多排列呈腺管状,较少乳头状,少量柱状/杯状细胞。肠道标志物如CDX2和SATB2呈阴性。

【治疗及预后】
治疗方式:鼻侧切除术、部分或完全上颌窦切除,术后联合放疗。
预后可能与肿瘤分级相关,高度侵袭性肿瘤;50%(213例)复发,8%淋巴结转移,6%死于疾病;高分化乳头型ITAC呈惰性(3年生存率80%,5年生存率60%)。

【必要的和理想诊断标准】
必要的:非典型肠型柱状细胞排列成乳头状、小管状,或筛孔状和实性结构;排除原发胃肠道腺癌转移。
理想的:丰富的细胞外或细胞内黏液;肠分化标志物阳性。

【参考文献】
1. WHO Classification of Tumours, 5th edition: Head and Neck Tumours.
2. Maffeis V, Cappellesso R, Galuppini F, et al. Tumor budding is an adverse prognostic marker in intestinal-type sinonasal adenocarcinoma and seems to be unrelated to epithelial-mesenchymal transition. Virchows Arch. 2020 Aug;477(2):241-248.