病史：男，29岁，2天前无明显诱因出现全程无痛肉眼血尿，无发热、腰痛、尿频、尿急、尿不尽。泌尿系超声提示：右肾囊实性占位；腹部CT示右肾实质内类圆形略低密度影，直径4.4cm，增强扫描明显不均匀强化，局部见片状低密度无强化灶，考虑肾癌。

大体检查：肾及周围脂肪囊体积11*7.5*5cm，输尿管断端长3cm，直径0.5cm，临床已沿肾门对侧剖开，于肾上极见一囊腔，内容乳头状肿物，切面积4.5*3.5cm。

形态学特征：肾实质内肿物，位于纤维性囊壁内，大部呈乳头状，局部呈筛状。瘤细胞体积较大，胞浆丰富嗜酸，细胞核核膜厚、不光滑，可见包涵体样嗜酸性大核仁及核仁周空晕。
     
免疫组化特征：FH（-），PAX8（+），P504S（+），CK7（-），CD117（-），CAIX（-），CD10（-），Vimentin（-），TFE3（弱+），Ki67阳性率约15%。        
病理诊断：FH缺陷型肾细胞癌

讨论
定义：又名遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌，是由延胡索酸水合酶基因胚系突变导致的一种遗传性疾病，肾外表现为多发性平滑肌瘤，肾脏表现为早发的肾细胞癌。

ICD-O编码：8311/3

临床特征
该肿瘤罕见，好发于青壮年，男性稍多见。临床表现为皮肤多发性平滑肌瘤，女性患者除皮肤病变外，还可表现为多发、早发、有症状的子宫平滑肌瘤。肾脏受累患者表现为早发肾细胞癌，通常单侧肾脏单发，可伴有腰背部疼痛、血尿等临床症状。

病理形态
1.大体特征：肿瘤较易发生囊性变，亦可呈实性，或囊实性混合，直径2.5-12cm，多位于肾皮质。
2.镜下特征
肿瘤浸润性生长，典型结构为乳头状，亦可呈筛状、实性、管状、囊状等生长方式，分化较差者呈梭形，形似肉瘤。肿瘤细胞体积较大，胞浆较丰富，嗜酸性。大而红的包涵体样核仁和核仁周空晕是FH缺陷型肾细胞癌较为特异的表现。
3.免疫组化：FH表达缺失，2SC（2-琥珀酸半胱氨酸，一种改组的半胱氨酸，是因FH失活导致延胡索酸异常富集而形成的产物）过表达，PAX8阳性，不表达CK7、CK20、CAIX、CD117。

分子遗传学特征
基因检测存在FH基因突变。

鉴别诊断
1.乳头状肾细胞癌：FH缺陷型肾细胞癌经典结构为乳头状结构，核级别较高，需与乳头状肾细胞癌进行鉴别。乳头状肾细胞癌乳头轴心常可见泡沫状组织细胞，多不具有包涵体样嗜酸性大核仁及核仁周空晕，不伴有多发性平滑肌瘤，无相关家族史，免疫组化FH无缺失，基因检测亦不存在FH基因突变。
2.管状囊性肾细胞癌：由管状和囊性结构构成，有时可混有少量乳头状肾细胞癌的成分，。瘤细胞胞质丰富嗜酸，常见较明显的核仁。罕见情况下，可见管状囊性肾细胞癌样形态的肿瘤伴有局灶的肉瘤样分化或出现类似于集合管癌的低分化癌灶，此类肿瘤诊断为管状囊性肾细胞癌需谨慎，目前看来多数可能是FH缺陷型肾细胞癌。分子改变常见7号染色体和17号染色体获得和Y染色体丢失，无FH基因突变。
3.集合管癌：FH缺陷型肾细胞癌常浸润性生长，有时类似集合管癌。集合管癌的经典结构为促纤维增生的间质和浸润其中的形态多样的导管。管腔内及细胞内常有黏液，核多形性明显。FH免疫组化染色和基因检测有助于鉴别。

预后：倾向发生早期转移，即便原发肿瘤很小，亦有远处转移的报道，预后较差。推荐有家族史的家庭成员进行基因检测筛查。

参考文献
1.临床病理诊断与鉴别诊断——泌尿及男性生殖系统疾病.周晓军，余英豪。
2. Chayed Z, Kristensen LK, Ousager LB, Rønlund K, Bygum A. Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma: a case series and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2021 Jan 18;16(1):34. doi: 10.1186/s13023-020-01653-9.
3. Ooi A. Advances in hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma (HLRCC) research. Semin Cancer Biol. 2020 Apr;61:158-166. doi: 10.1016/j.semcancer.2019.10.016. Epub 2019 Nov 2.