GlI1基因改变的软组织肿瘤是新近报道的具有潜在恶性潜能的间叶性肿瘤，组织学类似血管周细胞肿瘤，并且具有GLI1基因重排或扩增。该肿瘤是第五版头颈部WHO(2022)肿瘤分类中软组织肿瘤的新类型，并将其归入分化不确定肿瘤中，本文结合最近相关文献对这类肿瘤的组织学形态、免疫表型及分子病理学特征进行总结。
 
GLI1基因
胶质瘤相关致癌基因同系物 1（Glioma-associated oncogene homolog 1，GLI1）基因是由Kinzler等因其在脑胶质瘤中扩增而发现的，并因此得名。该基因位于12号染色体12q13.2-q13.3区间，主要编码 Kruppel家族的锌指转录因子，该转录因子通过与DNA结合，调控hedgehog信号通路，可以调节干细胞增殖，该基因失调可导致多种肿瘤的发生。
 
GLI1基因改变软组织肿瘤
GlI1基因改变软组织肿瘤由Dahle´n等在2004年首次报道，他们报道了5例由围绕在血管周围单一短梭形细胞构成且均具有GLI1重排的软组织肿瘤，将其命名为具有t（7:12）易位的血管周细胞肿瘤，并且认为其具有惰性的生物学行为。随后的报道中，该肿瘤被赋予多种命名，包括具有GLI1重排的上皮样肿瘤、GLI1基因改变的间叶性肿瘤、巢状血管球瘤样肿瘤等，并且这类肿瘤可出现GLI1重排和GLI1基因扩增两种遗传学改变。随着病例数的不断积累，约有38%的病例可出现局部复发或远处转移，所以该肿瘤目前被认为具有低度恶性潜能。
 
临床特征
   GlI1基因改变软组织肿瘤主要发生在年轻人，但年龄范围广泛（1-83岁），性别无明显差异。肿瘤主要发生于软组织，其中约1/3的病例发生在头颈部，尤其是舌和口底；其次为四肢和躯干的深部软组织；其他部位包括消化道(胃、十二指肠、空肠)、腹膜后、卵巢、子宫颈、肺和骨等也有报道。患者通常表现为缓慢生长的无痛肿块，或者表现为器官受累相关的症状。
 
大体形态
    肿瘤大体形态多样，大部分境界相对清楚；肿瘤最大径0.8cm-21cm，平均为4cm。肿瘤切面多为实性，可呈灰褐色、粉色或灰白色，部分病例可出现出血、坏死和囊性变等
 
组织学改变
肿瘤低倍镜下通常表现为多结节状、分叶状或丛状结构分布；虽然肿瘤相对境界清楚，但通常浸润到邻近组织中；另外肿瘤巢周围经常可见厚厚的纤维分割。
  肿瘤通常由一致卵圆形或上皮样细胞组成，呈密集的小巢状、器官样、小梁状排列，周围可见明显分枝状毛细血管分隔；常可见肿瘤细胞突入血管间隙；部分肿瘤可见明显黏液样间质和微囊状结构
 
高倍镜下肿瘤细胞具有均匀的圆形至椭圆形细胞核，染色质细至泡状，核仁小而居中或不明显；细胞胞浆少-中等，透亮或空泡状；核异型性或多形性通常较小，但部分病例异型性明显；核分裂象通常较少，约1-2个/10HPF。少数病例呈现梭形及上皮细胞密集排列，呈高级别肉瘤形式，核分裂象多见（达30个10/HPF）。
 
 
免疫表型
GLI1基因改变软组织肿瘤免疫标记谱变化较大且相对不特异，其中大部分病例表达CD56和S100，部分病例可表达SMA；SOX10多为阴性；NSE、Syn、EMA, cyclin D1, CD10, BCL-2, BCOR，P16等标记都有阳性报道。另外由于基因位置相近，GLI-1扩增肿瘤可能表现出CDK4、MDM2或STAT6的过表达，并且这些标记物的表达对GLI1扩增具有提示作用。最近有研究显示GLI1免疫标记在GLI1改变的软组织中表达的敏感性为91.3%，特异性为98.0%，GLI1阳性可以鉴别GLI1重排或扩增的肿瘤，但是在少数GLI1拷贝数获得性增加的某些肿瘤中也可表达GLI1免疫标记。
 
分子遗传学改变
GLI1基因改变的软组织肿瘤通常有重排及扩增两种模式。在GLI1重排的病例中，最常见的伴侣基因为ACTB，其他的亚型包括MALAT1、PTCH1、 APOD、DERA、SYT, NCOR2, HNRNPA1, TXNIP, NEAT和PAMR1等，其中GLI1-MALAT1重排还可出现在胃母细胞瘤和胃丛状纤维黏液瘤中。GLI1扩增的病例中，常伴有附近基因包括DDIT3、CDK4、MDM2、STAT6、HMGA2、LRP1、FRS2、ARHGEF25、TSPAN31等的共扩增和蛋白过表达，因此有人认为可以使用DDIT3、MDM2和CDK4等FISH探针用于检测GLI1扩增的肿瘤。
 
鉴别诊断
GLI1基因改变的软组织肿瘤最重要的鉴别诊断是血管球瘤，二者形态学非常类似，均为圆形或卵圆形细胞围绕血管排列；但是血管球瘤一般SMA阳性；Desmin、CD31、S-100呈现阴性表达，遗传学上可出现NOTCH基因重排。其他需要鉴别的肿瘤包括假内分泌肉瘤（β-catenin核阳性）、副神经节瘤（CgA阳性，S100显示支持细胞）、肌上皮肿瘤（CK阳性，EWSR1重排）等。当然，该肿瘤最终的确诊需要分子遗传学的证实。
治疗和预后
根据现有病例报道，GLI1基因改变软组织肿瘤生物学多呈惰性或低度恶性，但是有大约38%的患者出现局部复发或远处转移，转移部位包括局部淋巴结、肺、肝、肾周软组织、腹壁、胸壁、软骨、结肠系膜和大腿等。其中发生转移肿瘤通常核分裂象增多（≥5个/10HPF）并伴有肿瘤性坏死。目前该肿瘤最主要的治疗方式是手术完整切除；SHH通路抑制剂可能为具有GLI1激活的肿瘤提供潜在的靶向治疗。
前沿资讯
GLI1基因改变的软组织肿瘤是近期软组织肿瘤学者关注的热点，在最近举行的2024年USCAP会议及第十三届中国病理年会中均有最新研究呈现，其中Saoud等通过重新分析GLI1改变软组织肿瘤的临床病理和分子学特征，进一步定义了该肿瘤的免疫表达谱，此外通过Meta生存分析显示GLI1扩增的肿瘤的总体生存率（OS）差于GLI1重排的肿瘤。国内的研究则显示GLI1改变的软组织肿瘤可分为经典型和非经典/梭形细胞型两个亚型，其中经典型多为GLI1重排，而梭形细胞型则多为GLI1扩增，相关研究成果有待正式发表的文章进一步阐述。
 
参考文献
1、 WHO Classification of Tumours of Endocrine and Neuroendocrine tumours 5th Edition 2022
2、 Activation of the GLI oncogene through fusion with the beta-actin gene (ACTB) in a group of distinctive pericytic neoplasms: pericytoma with t(7;12). Am J Pathol. 2004;164(5):1645-1653. 
3、 GLI1-Altered Mesenchymal Tumors. Surg Pathol Clin. 2024;17(1):13-24.
4、 GLI1 Immunohistochemistry Distinguishes Mesenchymal Neoplasms With GLI1 Alterations From Morphologic Mimics. Am J Surg Pathol. 2023;47(4):453-460.