世界卫生组织对泌尿系统和男性生殖器官肿瘤的分类已于2022年更新。最近，发表在Arch Pathol Lab Med杂志上的综述性文章：The Application and Pitfalls of Immunohistochemical Markers in Challenging Diagnosis of Genitourinary对常用和新鉴定的免疫组织化学（IHC）标记物在泌尿生殖器官（包括肾脏、膀胱、前列腺和睾丸）肿瘤性病变的诊断和鉴别诊断中的应用和进展进行了全面的总结。反映了2022年世界卫生组织泌尿和男性生殖器官肿瘤分类的最新情况。该文献内容非常全面，信息量巨大，由于篇幅限制，将通过几篇文章对该文献编译总结。

膀胱篇
尿路上皮癌表现出不同的形态学和免疫学特征，经常给诊断带来挑战。一些病变可能会造成诊断困境，特别是在组织很少且有烧灼伪影的小活检样本中。尿路上皮病变的评估主要基于形态学。IHC可提供有价值的帮助，尤其是在扁平病变、尿路上皮癌变异型以及腺性和梭形细胞病变的鉴别诊断中。本节的重点是常用的标志物组合以帮助建立准确的诊断。
 
尿路上皮癌最常用的 IHC 标志物
CK7 和 CK20
CK7 在大多数尿路上皮癌中呈阳性。尿路上皮癌是为数不多的经常共表达CK7和CK20的肿瘤之一，据报道，50%至62%的病例共表达CK7和CK20。但有CK7/CK20共表达在部分前列腺病变中出现的报道。
 
GATA3
GATA3 在几年前被描述被认为是对尿路上皮分化最具特异性的标志物。GATA3对高级别尿路上皮癌的敏感性高于p63 和CK20。GATA3 在尿路上皮癌的微囊状变异型中通常呈阳性，而 p63 通常呈阴性。但GATA3 在大多数乳腺癌和许多其他肿瘤类型中呈阳性。最近的研究发现，GATA3虽然是尿路上皮起源的敏感标志物，但特异性非常低，在大量良性和恶性组织中都有表达，在不明起源的癌的诊断中应非常谨慎地使用。
 
p63
p63 是鳞状细胞和尿路上皮细胞肿瘤的高灵敏核标志物。 但p63并不特异，它还对前列腺和乳腺中的肌上皮细胞进行染色。p63可用于区分尿路上皮癌和前列腺癌，由于细胞核染色，可最大限度地减少了细胞质的非特异性染色，与HMWCK相比，p63具有更高的特异性。然而，少部分前列腺癌可能p63阳性。同时，我们还需要意识到，p63在高分期和高级别尿路上皮癌中可以显著降低，而在微乳头状尿路上皮癌中几乎不表达。
 
高分子量CK
HMWCK 染色尿路上皮和鳞状上皮。最常用的HMWCK克隆号34ßE12在65%至97%的尿路上皮肿瘤中表达。灵敏度的变化可能是由于抗原修复方法造成的。在一小部分高级别前列腺腺癌中，HMWCK可能显示异常阳性着色，但通常是局灶性的，而不是尿路上皮癌中常见的弥漫性染色。
 
Uroplakin II
uroplakin是一组跨膜蛋白，是尿路上皮特异性和分化依赖性标志物，已被证明具有高度特异性，但对尿路上皮癌具有低至中等敏感性。几项研究表明，在尿路上皮癌中，uroplakin II的敏感性和特异性优于uroplakin III。
 
Thrombomodulin
血小板调节素已被用作尿路上皮癌的标志物。虽然它在 49%-91% 的尿路上皮肿瘤中表达，但在浸润性高级别肿瘤中表达降低。血小板调节素在鳞状细胞癌、间皮瘤和膀胱、肺、卵巢、胰腺和乳腺癌中表达。值得注意的是，它几乎从未在前列腺癌中表达，因此，可用于鉴别前列腺腺癌和尿路上皮癌。
 
用于鉴别平坦型尿路上皮病变的 IHC 标志物
平坦型尿路上皮病变主要鉴别诊断是反应性非典型增生、尿路上皮异型增生和尿路上皮原位癌（CIS）。IHC不能区分尿路上皮异型增生与CIS。

	正常尿路上皮	尿路上皮反应性非典型增生	尿路上皮异型增生	尿路上皮原位癌（CIS）
CK20	伞细胞+	伞细胞+	全层+	全层+
p53	强弱不等+（野生型）	强弱不等+（野生型）	弥漫性强+或-（突变型）	弥漫性强+或-（突变型）
CD44	基底层细胞膜+	全层+	-	-
Ki-67	副基底层+	高表达	全层+	全层+
AMACR	-	-	+	+

 

• AMACR与CK20相比，灵敏度更低，特异性更高，但染色强度较低。
• 需要注意的是，扁平尿路上皮病变鉴别诊断中IHC价值是有限的，因为CK20在CIS中可以完全丢失，只有约50%的CIS有p53突变，并且在IHC中显示p53表达异常。Ki-67 标记可在反应性尿路上皮（如炎症性尿路上皮）表达中增加。因此，即使一组 CK20、AMACR、p53 和 CD44 可能有助于区分 CIS 与意义未知的异型性， 也没有必要常规使用 IHC。

用于肾源性腺瘤及其拟似病变鉴别诊断的IHC标志物
肾源性腺瘤是一种相对常见的泌尿道病变，主要发生在膀胱以及肾盂、输尿管和尿道。包括多种组织学模式，如管状、囊性、息肉样、实性和最近描述的扁平性及其组合。肾源性腺瘤是一种良性病变，其某些特征类似于其他良性和恶性肿瘤。主要鉴别诊断包括良性息肉样膀胱炎和恶性病变，如尿路透明细胞腺癌（CCU）、乳头状尿路上皮癌和前列腺腺癌（补充表1）。
  NA：肾源性腺瘤；UC：尿路上皮癌；CCU：尿路透明细胞腺癌；PCA：前列腺腺癌；nd：没有可用的已发布数据；-：通常<5%的病例表达该抗体；+：通常>70%的病例表达该抗体；+/-50%-70%的病例表达该抗体；-/+：5%-50%的病例表达该抗体。

• 肾源性腺瘤可能显示弥漫性AMACR染色，无p63或HMWCK，可能被误诊为前列腺腺癌。在疑难病例中，PAX8+/NKX3.1-免疫谱强烈支持肾源性腺瘤（图 4，A 至 F）。
• 对于尿路上皮癌的鉴别诊断，应注意肾源性腺瘤在高达40%的病例中表达GATA3。
• CCU表现出更大的体积和侵袭性组织学特征，包括间质浸润、间变的细胞、高有丝分裂指数和肿瘤坏死。CCU显示强且弥漫的p53核染色，而肾源性腺瘤显示弱且局灶性染色。在CCU中，Ki-67增殖指数在10%-80%之间，而肾源性腺瘤中低于 5%。HNF-1β是鉴别CCU和肾源性腺瘤的另一个良好但不是特异的鉴别标志物。Brimo 等人 报告，所有膀胱/尿道的CCU病例（n = 18）的HNF-1β呈阳性，而大多数肾源性腺瘤的HNF-1β呈阴性。

图4，前列腺经尿道切除术中的偶发性肾源性腺瘤/化生。A， H&E染色切片显示前列腺尿道尿路上皮，伴有局灶性小管/腺体。B和C，H&E染色切片的更高倍放大显示小管/腺体。D，PIN-4染色显示出与前列腺腺癌相似的免疫表型。E，小管/腺体的内衬细胞PAX8阳性。F，小管/腺体的内衬细胞对NKX3.1呈阴性（原始放大倍数×20 [A]、×40 [B]和×100 [C至F]）。
 
用于浸润性尿路上皮癌变异型鉴别诊断的IHC标志物
尿路上皮癌与鳞状细胞癌
浸润性尿路上皮癌可显示分散的鳞状分化，这可能与其他解剖部位（如尿道、子宫颈/阴道或肛门）鳞状细胞癌转移或直接侵犯具有重叠的免疫表型（见补充表2）。包括 p16、GATA3、鳞状谱系标志物（p40、HMWCK、p63）和尿路上皮标志物（uroplakins和
 thrombomodulin）。我们建议在膀胱肿瘤中使用p16时要格外小心。使用原位杂交技术检测HPV病毒在确认HPV病毒相关鳞状细胞癌非常有用。

 
UC，尿路上皮癌；BLSq，膀胱原发性鳞状细胞癌；CxSq：宫颈原发性鳞状细胞癌；AnSq，肛门原发性鳞状细胞癌；PuSq：肺原发性鳞状细胞癌；UPII，uroplakin II；TM，血栓调节蛋白；nd，没有已发布的可用数据。-：通常<5%的病例表达该抗体；+：通常>70%的病例表达该抗体；+/-50%-70%的病例表达该抗体；-/+：5%-50%的病例表达该抗体。
 
巢状尿路上皮癌的鉴别诊断
巢状尿路上皮癌可能与von Brunn巢、副神经节瘤、高分化神经内分泌肿瘤或黑色素瘤相混淆（表7）。 缩写：UCnest，巢状变异型尿路上皮癌；VBN，Von Brunn巢；WDNET，高分化神经内分泌肿瘤；-，小于5%的病例表达该抗体；+，大于70%的病例表达该抗体。a伞细胞可能呈阳性，但不会在整个巢中表达。b仅染色支持细胞。

• 巢状尿路上皮癌和副神经节瘤都表达GATA3。S100染色的支持细胞的存在与否是除CKs之外的重要线索。但弥漫性S100阳性已在副神经节瘤中报道。
• 没有IHC标志物特别有助于区分巢状变异型尿路上皮癌和 von Brunn巢，除非尿路上皮癌具有CK20或p53弥漫性阳性伴CD44缺失并且Ki-67表达增加。否则，阴性或弱 CK20/p53 染色、CD44基底染色和Ki-67低表达可指示任一疾病。 二者之间的鉴别诊断主要基于形态学。

 
浆细胞样尿路上皮癌的鉴别诊断
浆细胞样尿路上皮癌的特征是粘附性差的单个肿瘤细胞浸润，很容易与浆细胞瘤、其他器官腺癌（如胃肠道和乳腺癌）、黑色素瘤和淋巴瘤相混淆（表8）。

缩写：Breast，乳腺癌：ND，没有公布的数据；UCpla，浆细胞样尿路上皮癌；UPII，uroplakin II；Plasmacytoma，浆细胞瘤；Lymphoma，淋巴瘤；Stomach，胃癌。-：小于5%的病例表达该抗体；+：大于70%的病例表达该抗体；+/-：50%–70%的病例表达该抗体；-/+：5%-50%的病例表达该抗体。

• 浆细胞标志物 CD138 在上皮癌（包括乳腺癌）中可能呈阳性（在导管癌和小叶癌中均可呈阳性）。
• 尿路上皮标志物GATA3也在乳腺癌中表达。推荐使用一组标志物，包括mammaglobin、ER、GCDFP 和 uroplakin II，以排除膀胱转移性乳腺小叶癌。
• CDX2和多克隆癌胚抗原p-CEA染色不能用于区分膀胱胃肠道印戒细胞癌转移和浆细胞样尿路上皮癌。GATA3 或uroplakin II阳性反应可以排除胃原发性。

 
用于膀胱腺癌鉴别诊断的IHC标志物
如果在膀胱中发现腺癌，临床治疗的关键问题是这是原发性腺癌还是继发性腺癌。原发性腺癌包括广泛腺体分化的尿路上皮癌、原发性膀胱腺癌和脐尿管腺癌。继发性腺癌包括从其他盆腔器官（如结肠、宫颈、卵巢、子宫或前列腺）转移和直接肿瘤蔓延（表9）。

缩写：BlAC，原发性膀胱腺癌；CoAC，结肠腺癌；CxAC，宫颈腺癌；EnAC，子宫内膜腺癌；ND，没有公布的数据；OAC，卵巢腺癌；PCA，前列腺腺癌；TM，血栓调节蛋白；UC，尿路上皮癌；UPII，uroplakin II；UrAC，脐尿管腺癌。-：小于5%的病例表达该抗体；+：大于70%的病例表达该抗体；+/-：50%–70%的病例表达该抗体；-/+：5%-50%的病例表达该抗体。

• 尿路上皮癌伴腺性分化和原发性膀胱腺癌通常具有肠道腺癌形态和免疫表型，因此，CK20+、CDX2+、SATB2+、CK7−、GATA3− 或 p63−的免疫结果对于原发还是转移性腺癌没有鉴别意义。尽管β-catenin核阳性在结直肠腺癌中很常见，但对于与原发性膀胱腺癌的区分并非100%特异。并存的尿路上皮异型增生、CIS或浸润性尿路上皮癌强烈支持膀胱原发性腺癌。

 
用于膀胱梭形细胞病变鉴别的IHC标志物
鉴别诊断包括肉瘤样尿路上皮癌和几种间叶性肿瘤（补充表3）。成人膀胱原发性肉瘤非常罕见，因此任何恶性梭形细胞肿瘤都应首先想到肉瘤样癌，除非另有证据支持为恶性梭形细胞肿瘤。

SarUC，肉瘤样尿路上皮癌；IMT，炎性肌纤维母细胞瘤；LMS，平滑肌肉瘤；RMS，横纹肌肉瘤；SFT，孤立性纤维瘤；nd，没有发布的数据可用。-：小于5%的病例表达该抗体；+：大于70%的病例表达该抗体；+/-：50%–70%的病例表达该抗体；-/+：5%-50%的病例表达该抗体。