病例1
临床信息：男，60岁，12天前体检发现左肾占位性病变
病理检查
肉眼观：（右肾肿瘤）切除标本：一侧肾脏及周围脂肪组织，体积：14cm×7.5cm×6cm，于上极可见一肿物，切面灰黄灰褐、实性质软，面积：4.7cm×4.5cm，包膜完整，与周围组织境界清楚；输尿管断端长6.5cm，直径0.5cm。
镜下特征：肿瘤与周围组织境界清楚，弥漫片状分布，以乳头状结构生长为主，可见纤维血管轴心，衬覆单层立方或柱状上皮，核大小相对一致，低级别核，未见肿瘤性坏死，罕见病理性核分裂象，局部泡沫细胞丰富，局灶可见含铁血黄素沉着。 图1：低倍镜下（4×），肿瘤弥漫性分布，以乳头状结构生长为主。 图2：低倍镜下（10×），局部可见大量泡沫细胞聚集，肿瘤细胞核仁不明显。 图3：中倍镜下（20×），乳头状结构具有纤维血管轴心，被覆单层立方或柱状上皮，局灶可见含铁血黄素沉着。 图4：高倍镜下（40×），肿瘤细胞核圆形至卵圆形，胞质丰富、嗜酸性，可见小核仁；局部含铁血黄素沉着。 图5：中倍镜下（20×）：肿瘤细胞表达PAX8标记。 图6：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达P504S标记。 图7：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达CK7标记。 图8：中倍镜下（20×），部分肿瘤细胞CD10标记阳性。 图8：中倍镜下（20×），肿瘤细胞FH标记阳性。
免疫组化结果：
阳性标记：Pax-8、CK7、CD10、P504S、EMA、 VIM、FH、Ki-67（+，5%）
阴性标记：CA9、 S100、TFE3、HMB-45、VIM
最终诊断：
【一侧肾脏切除标本】（右侧）乳头状肾细胞癌（ISUP核分级，2级），输尿管断端、肾门血管、肾盂肾窦、肾周脂肪组织未查见肿瘤组织。
病理分期：AJCC pT1aNx
 
病例2
临床信息：女，65岁，12天前体检，超声发现右肾占位性，直径约1cm。
病理检查
肉眼观：
部分肾脏切除标本：部分肾脏组织及脂肪组织，肾脏切面可见一结节样肿物，直径约1cm，灰黄质软，与周围组织境界清楚。
镜下特征：肿瘤细胞与周围组织境界清楚，周围可见纤维性包膜，肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈乳头状生长，瘤细胞胞质丰富、嗜酸性，低级别的细胞核远离基底膜，位于胞质顶端，细胞核大小一致、形态温和。 图1：低倍镜下（2×），肿瘤具有纤维性包膜，与周围组织境界清楚。 图2：低倍镜下（10×），肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈乳头状生长，乳头具有分支，该视野下核仁不明显。 图3：中倍镜下（20×），肿瘤细胞围绕纤维血管轴心呈乳头状生长。 图4：高倍镜下（40×），乳头状结构衬覆单层嗜酸性立方上皮细胞，胞质细腻颗粒状，细胞核大小一致、形态温和，核呈圆形，远离基底，位于胞质顶端，可见小核仁。 图5：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达PAX8标记。 图6：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达CK7标记。 图7：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达P504S标记。 图8：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达GATA3标记。
免疫组化结果：
阳性标记：Pax-8、AE1/AE3、CK7、P504S、FH、SDHB、GATA3、E-cadherin、Ki-67（+，5%）
阴性标记：CA9、CD10、 CK20、TFE-3、TFEB、CD117(YR145)、TTF1
分子病理：检测到KRAS Exon2 p.G12D基因突变
最终诊断：
【肾脏肿物切除标本】（右侧）形态、免疫组化结合分子检测结果支持伴有核极向倒置的乳头状肾肿瘤，肾脏切缘未查见肿瘤组织。
病理分期：AJCC pT1aNx
注：该肿瘤是新近被认识的一种类型，目前报道较少，暂被视为乳头状肾细胞癌特殊形态表现，目前报道的病例呈现惰性的生物学行为，建议定期随诊。
 
病例3
临床信息：女性，69岁，间断性肉眼血尿7年
病理检查
肉眼观：部分肾脏切除标本：部分肾脏组织及脂肪组织，肾脏切面可见一结节样肿物，直径约1cm，灰黄质软，与周围组织境界清楚。
镜下特征：肿瘤细胞与周围组织境界清楚。呈乳头状、腺泡状或实性生长，局部可见“肾小球样”结构。乳头轴心周围瘤细胞的细胞核位于基底部，具有少量胞浆，高倍镜下可观察到腺泡状结构由两群细胞组成，外侧细胞核位于基底部，胞质较少，形态与经典的Ⅰ型乳头状肾细胞癌肿瘤细胞类似；腺泡中心的细胞体积较大，胞质丰富，嗜酸性，类似“鳞样细胞”。 图1：低倍镜下（2×），可见肿瘤呈实性生长，与周围组织境界清楚。 图2-3：低倍镜下（4×），可见肿瘤组织呈乳头状、腺泡状、实性生长。 图4：低倍镜下（10×），局部可见“肾小球样”结构，与肿瘤外正常的肾小球极其相似。 图5：中倍镜下（20×），可见肿瘤组织。 图6：高倍镜下（40×），可观察到腺泡状结构由两群细胞组成，外侧细胞核位于基底部，胞质较少，形态与经典的Ⅰ型乳头状肾细胞癌肿瘤细胞类似；腺泡中心的细胞体积较大，胞质丰富，嗜酸性，类似“鳞样细胞” 图7：中倍镜下（20×），两群细胞均表达PAX8标记。 图8：中倍镜下（20×），两群细胞均表达CK7标记。 图9：中倍镜下（20×），两群细胞均表达P504S标记。 图10：中倍镜下（20×），肿瘤细胞表达GATA3标记。 图11：中倍镜下（20×），大细胞表达Cyclin D1标记。
 
讨论
定义：乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma,PRCC）是一种恶性肿瘤，通常以乳头状或管乳头状结构为特征，无其他具有乳头状结构的肾细胞癌的特异性特征。不再区分为1型和2型
ICD-O编码：8260/3
发病部位：可发生于任何一侧肾皮质，可以是多灶性或双侧。
临床特征：许多患者无症状，在影像学检查中偶然发现
流行病学：PRCC是第二常见的肾细胞癌，占肾上皮肿瘤的13-20%。大多数发生在成人，也可发生于儿童。
病因：PRCC没有明确的不同于其他亚型肾癌的特定病因；然而，该肿瘤类型在肾脏慢性疾病和获得性囊性疾病中更为常见。一部分肿瘤发生与MET胚系突变或遗传性乳头状肾细胞癌相关。
发病机制：PRCC具有分子异质性，从低级别到高级别不等。PRCC通常存在7号和11号染色体获得及Y染色体缺失，MET基因突变在低级别PRCC肿瘤中更为常见。高级别PRCC可能在CDKN2A、MYC通路和NRF2/ARE通路中存在突变。染色质修饰因子途径通常与PRCC有关。
大体特征：通常界限清楚，有或没有纤维包膜；切面黄色、红棕色或杂色的；颗粒状；坏死或囊性变；高级别PRCC通常是孤立的，大多呈白色和纤维性外观。
 
镜下特征：
1. 经典型PRCC：具有乳头状和管状结构，立方至柱状上皮，胞质稀少或轻度嗜碱性。辅助特征包括泡沫细胞、沙砾体，也可出现含铁血黄素沉着。
2. 伴有核极向倒置的乳头状肾肿瘤：肿瘤具有薄的分支状乳头结构，肿瘤细胞核极低，通常大小一致，形态温和，细胞核远离基底，位于胞质顶端。
3. 双相型鳞样腺泡状肾细胞癌：肿瘤呈乳头状、腺泡状或实性生长，局部可见“肾小球样”结构。乳头轴心周围瘤细胞的细胞核位于基底部，具有少量胞浆，高倍镜下可观察到腺泡状结构由两群细胞组成，外侧细胞核位于基底部，胞质较少，形态与经典的Ⅰ型乳头状肾细胞癌肿瘤细胞类似；腺泡中心的细胞体积较大，胞质丰富，嗜酸性，类似“鳞样细胞”。
4. Warthin瘤样乳头状肾细胞癌：肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性，呈乳头状生长，间质富于淋巴细胞，形态学类似于涎腺Warthin瘤（如下图）。

 
免疫表型：VIM、CK7、CD10、AMACR均阳性
分子特征：7和17染色体获得（三体或四体），Y染色缺失，MET基因突变在低级别PRCC/遗传性乳头状肾癌。高级别PRCC可能在CDKN2A、MYC通路和NRF2/ARE通路中存在突变
预后：通常较其他类型肾细胞癌（透明细胞肾细胞癌或未分类肾细胞癌）预后好。

诊断标准
基本条件	数量不等的乳头状、管状结构，衬附立方到柱状上皮细胞，形态学缺乏明显的异质性或CCRCC的经典形态
理想条件	存在泡沫组织细胞、沙砾体，免疫组化显示AMACR的弥漫性强阳性；FH标记阳性

 
小结：
乳头状肾细胞癌诊断需排除其他可以出现乳头状结构的肾细胞癌，如FH缺陷型肾细胞癌、TFE3重排肾细胞癌、TFEB改变肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌、集合管癌、黏液样小管梭形细胞肿瘤等等。目前由于伴有核极向倒置的乳头状肾肿瘤、双相型鳞样腺泡状肾细胞癌以及Warthin瘤样乳头状肾细胞癌与经典的乳头状肾细胞癌在形态学存在重叠且具有相似的分子改变，目前被划分在乳头状肾细胞癌当中。双相型鳞样腺泡状肾细胞癌，肿瘤由两群细胞组成，小细胞位于周边，核位于基底部，胞质少，形态与经典的Ⅰ型乳头状肾细胞癌肿瘤细胞类似；腺泡中心的细胞体积较大，胞质丰富，嗜酸性，类似“鳞样细胞”，大细胞表达Cyclin D1及P57标记，有利于识别该类型。Warthin瘤样乳头状肾细胞癌，肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性，呈乳头状生长，间质富于淋巴细胞，形态学类似于涎腺Warthin瘤易于识别。伴有核极向倒置的乳头状肿瘤具有特殊的形态学表现，而且具有特征性的免疫表型（弥漫表达GATA3）及频繁的KRAS基因突变易于识别，其表现出惰性的生物学行为，未见复发及转移而区别于其他类型乳头肾细胞癌，有望从乳头状肾细胞癌中剥离出来。
参考文献：
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2. Skenderi, F, Ulamec, M, Vanecek, T, et al. Warthin-like papillary renal cell carcinoma: Clinicopathologic, morphologic, immunohistochemical and molecular genetic analysis of 11 cases. ANN DIAGN PATHOL. 2017; 27 48-56.
3. Denize, T, Just, PA, Sibony, M, et al. MET alterations in biphasic squamoid alveolar papillary renal cell carcinomas and clinicopathological features. MODERN PATHOL. 2020; 34 (3): 647-659.
4. Trpkov, K, Hes, O, Williamson, SR, et al. New developments in existing WHO entities and evolving molecular concepts: The Genitourinary Pathology Society (GUPS) update on renal neoplasia. MODERN PATHOL. 2021; 34 (7): 1392-1424.
5. Nova-Camacho, LM, Acosta, AM, Akgul, M, et al. Biphasic papillary (biphasic squamoid alveolar) renal cell carcinoma: a clinicopathologic and molecular study of 17 renal cell carcinomas including 10 papillary adenomas. VIRCHOWS ARCH. 2024; 484 (3): 441-449.
6. Kim, SS, Cho, YM, Kim, GH, et al. Recurrent KRAS mutations identified in papillary renal neoplasm with reverse polarity-a comparative study with papillary renal cell carcinoma. MODERN PATHOL. 2020; 33 (4): 690-699.