艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS），是一种由人类免疫缺乏病毒（简称HIV）的反转录病毒感染后，因免疫系统受到破坏，逐渐成为许多伺机性感染疾病的攻击目标，促成多种临床症状，统称为综合征。

　　AIDS，这个在过去30年里曾让全世界谈“艾”色变的疾病，于1981年在美国首次发现，并于1982年正式命名。而后，AIDS在全球迅速蔓延，向人类的免疫系统发起了猛烈攻击。至2017年底，HIV病毒已造成全球3670万人死亡，其中，非洲区域病情最严重，是撒哈拉沙漠以南非洲的首位死亡原因，在全球范围内则是第四位死亡原因。而在我国，1985年首次发现AIDS病例，在随后的10年间，AIDS及HIV感染者迅速覆盖全国31个省、市、自治区，2010年至2016年，中国艾滋病发病数和死亡人数总体呈上升趋势，2017年1月至10月，发病数已达46206例，是2010年全年发病数的近3倍，其流行速度快不可遏。

　　感染艾滋病毒会导致患癌风险的增加，如肺癌、肛门癌、霍奇金淋巴瘤、口腔或咽喉癌等。因此，在“癌症恐慌”的时代，【ADIS+癌症晚期】仿佛是一个埋在全球医学界的“重磅炸弹”，如何将其成功“拆除”，成为了医学工作者们需要着重研究的课题。

　　如今，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint Inhibitor，ICI）治疗已经改变了癌症的治疗方法，凭借着高疗效及低毒副作用在癌症治疗领域中占据重要地位，甚至与化疗、靶向治疗并驾齐驱，成为癌症治疗的强大助推器。那么，【ADIS+癌症晚期】与【免疫治疗】强强battle，将会擦出怎样的火花？

　　本研究旨在通过系统性回顾性分析来总结ICI治疗对HIV感染阳性癌症晚期患者的安全性和有效性。

　　（1）内容选择：

　　本次研究基于系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）报告指南进行开展，通过检索PubMed文献及国际大会报道摘要，并使用以下关键词来确定所有报告的HIV感染阳性患者使用ICI的安全性和/或有效性研究：

　　HIV、ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab、durvalumab

　　该研究共收纳49篇文献及4篇大会摘要（ASCO[美国临床肿瘤学会]、SITC[癌症免疫治疗协会]、AACR[美国癌症研究协会]、IAS[国际艾滋病协会]等，2016-2018），以评价ICI治疗HIV感染阳性癌症晚期患者的安全性和有效性（图1）。

　　从上述文献及摘要中筛选出共计73个符合条件（即接受ICI治疗的HIV感染阳性癌症晚期患者）的入组患者，患者特征如下（表1）：

　　（2）统计分析：

　　研究使用描述性统计分析来总结和分析结果。

　　（1）安全性：ICI治疗HIV感染阳性癌症晚期患者的一般耐受性良好

　　3级及以上免疫相关不良事件包括胰岛素依赖型糖尿病、结肠炎、肌炎和肝炎，其中70例患者中有6例（9％）报告不良事件，该6例患者中有4例（67％）接受含有ipilimumab的方案（1例ipilimumab，3例ipilimumab+nivolumab）。

　　在73名患者中，34名（47％）记录了治疗前后的HIV病毒载量的变化，在28名检测时HIV负荷未达到基线标准的患者中，有26名（93％）患者的艾滋病毒仍被抑制；在可检测到HIV负荷的6名患者中，有5名患者有减少病毒载量的情况，这些发现与正在进行的专项试验：Pembrolizumab治疗HIV感染+复发及难治性或播散性恶性肿瘤患者的初步数据一致，这也证明了HIV在PD-1抑制期间仍然受到抑制。

　　另外，25名患者记录了治疗前后的CD4细胞计数变化。在ICI治疗后，其中14名患者（56％）CD4细胞计数增加，11名患者（44％）CD4细胞计数减少，CD4细胞计数的变化平均值为12.3（28.5）/μL（-290至296 /μL）。

　　（2）抗肿瘤活性：ICI对HIV感染的癌症晚期患者有较明显的抗肿瘤活性

　　有45名患者对ICI治疗有响应。其中，23例非小细胞肺癌（NSCLC）患者中有7例（30％）出现客观缓解，11例黑色素瘤患者中有3例（27％）出现客观缓解，8例Kaposi肉瘤患者中有5例（63％）出现客观缓解，提示了HIV感染阳性患者的ICI抗肿瘤活性。

　　在本研究中，研究者描述了所有已发表的接受了ICI治疗的HIV感染阳性癌症晚期患者的病例。在免疫相关的毒性作用和病毒状态或CD4细胞计数的变化方面没有观察到有关的发现；在接受抗PD-1和抗CTLA-4抗体（nivolumab+ipilimumab）联合治疗的患者中，3级及以上免疫相关不良事件的发生率更高，这与其他患者的研究结果一致。

　　HIV感染的存在似乎与ICI治疗的疗效差异无关：接受过系统治疗的HIV感染NSCLC患者的ORR为26%，未接受系统治疗患者的ORR为50%，这与NSCLC患者在癌症治疗中使用抗PD-1的主要试验结果类似。多数研究并未报道PD-L1表达及肿瘤突变负荷（TMB），因此，本研究无法评估PD-L1表达或TMB与ICI治疗疗效之间的关联。

　　临床前研究数据表明，PD-1和PD-L1抑制剂可能改善HIV特异性T细胞的功能，在慢性HIV感染期间，病毒特异性CD8细胞的免疫储存表达高水平的PD-1，其可导致细胞因子产生减少，细胞增殖降低，并导致免疫衰竭。

　　研究表明，在病毒抑制患者中，免疫重建（CD4细胞计数的恢复）可能会失败，且与CD4细胞计数恢复正常的患者相比，T细胞表达更高水平的PD-1。基于这一发现，PD-1抑制可能在HIV感染患者的免疫重建中发挥作用。

　　总的来说，这些研究表明免疫检查点调节可能在治疗HIV感染中起作用。一些ICI治疗HIV感染癌症患者的临床试验正在进行中，这些试验的结果将进一步阐明ICI治疗对HIV感染癌症患者的安全性和有效性。

　　本研究中存在以下两点局限性：

　　（1）病例报告中使用的回顾性数据收集和分析具有固有局限性，包括治疗反应和不良事件报告中的选择偏倚及异质性。未来的研究应评估ICI治疗的安全性和有效性与CD4细胞计数，HIV负荷，PD-L1表达或TMB之间的相关性。

　　（2）发表的病例数量较少，癌症类型不全面，限制了得出准确结论的能力。

　　由于缺乏可以证明不利风险比例的前瞻性数据，根据目前的研究结果可推断，ICI治疗可被视为HIV感染阳性癌症晚期患者的可行性治疗选择。ICI的前瞻性试验对于阐明ICI治疗对HIV感染阳性癌症晚期患者的抗病毒效果是非常必要的。

　　参考文献：

　　[1] Michael R. Cook, Chul Kim. Safety and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Patients With HIV Infection and Advanced Stage Cancer: A Systematic Review. JAMA Oncol. 2019 Feb 7.

　　[2] 林大东, 谈定武, 顾军. 艾滋病的流行病学研究现状. 中国全科医学, 2003, 6(12):977-978.

　　[3] 新京报网：

　　http://www.bjnews.com.cn/graphic/2017/11/29/466284.html

　　[4] 根据公开资料整理